Neurobiologia de la esquizofrenia

Neurotransmisión y circuitos en Esquizofrenia

El mecanismo neuroquímico de la Esquizofrenia:

Hipótesis Dopaminérgica

Esta hipótesis sostiene que los síntomas de la Esquizofrenia se deben a un exceso de dopamina o a una elevada sensibilidad a este neurotransmisor (Matthysse, 1974). Se formuló tras el descubrimiento de que los antipsicóticos efectivos en la Esquizofrenia eran antagonistas de los receptores dopaminérgicos (Carlsson y Lindqvist, 1963) y tras la observación de que los agentes liberadores de dopamina podían producir síntomas psicóticos (Rotrosen et al., 1979; Thompson et al., 2004; Lieberman et al., 1987).

Las principales vías dopaminérgicas cerebrales que nos interesa señalar son:

Mesolímbica: Proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo a ciertas áreas límbicas, como el núcleo accumbens, que forma parte del circuito de recompensa. Teóricamente la hiperactividad dopaminérgica de esta vía explicaría la producción  de los síntomas positivos en las psicosis.

Además, este circuito es importante para la regulación de las respuestas emocionales, la motivación, el placer y la recompensa, por lo que una disfunción a este nivel, podría explicar parte de los síntomas negativos observados en la Esquizofrenia.

En este caso, existiría un déficit en la función dopaminérgica. Quizás, la mayor incidencia de abuso de sustancias en la Esquizofrenia, podría explicarse como un intento de potenciar la función deficitaria de este sistema de recompensa o centro del placer mesolímbico (Grace, 1993; Grace, 1991a).

Por otro lado, la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas de esta vía puede desempeñar un papel en las conductas agresivas y hostiles de la Esquizofrenia, sobre todo si se asocia a un control serotoninérgico errático.

Mesocortical: Proyecta desde el área tegmental ventral a córtex prefrontal ventromedial y dorsolateral.

Los haces que conectan con el córtex ventromedial, se han relacionado con funciones de regulación de emociones y afectividad, por lo que, un déficit dopaminérgico en esta vía podría explicar parte de los síntomas negativos y afectivos observados en la Esquizofrenia.

Por otro lado, los haces que proyectan al cortex dorsolateral se relacionan con la regulación de funciones cognitivas, por lo que algunos de los síntomas negativos y cognitivos de la Esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de actividad dopaminérgica a este nivel (Cropley et al., 2006).

 

Nigroestriada: Proyecta desde la sustancia negra del troncoencéfalo a los ganglios basales o estriado.

Esta vía forma parte del sistema extrapiramidal y desempeña un papel clave en el control de los movimientos motores. En la Esquizofrenia no tratada, esta vía puede estar relativamente preservada. Sin embargo, las sustancias que bloquean los receptores de dopamina D2 en esta vía, reproducen trastornos de movimiento como la enfermedad de Parkinson (con temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia), acatisia y distonía, provocados por la deficiencia de dopamina a este nivel. Cuando la dopamina está en exceso en esta vía, se producen movimientos hipercinéticos como corea, tics o discinesias. Un ejemplo sería la discinesia tardía inducida por neurolépticos que puede aparecer por el bloqueo crónico de estos receptores en esta vía nigroestriada.

 

Tuberoinfundibular: Constituida por las neuronas que proyectan desde el hipotálamo a la hipófisis anterior, mediando en funciones neuroendocrinas.

Regula la secreción de prolactina a la circulación sanguínea inhibiendo su liberación. Al recibir tratamiento con fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos D2 en esta vía se elevan los niveles de prolactina, pudiendo surgir efectos secundarios (galactorrea, amenorrea y disfunción sexual). En pacientes con Esquizofrenia que no reciben tratamiento antipsicótico se considera normal el funcionamiento de esta vía.

La hipótesis con más aceptación conceptual ha sido la dopaminérgica, a pesar de lo cual, el grueso de los datos que la apoyan son indirectos (efecto psicotizante de sustancias dopaminérgicas y efecto antipsicótico de fármacos antidopaminérgicos) (Keshavan et al., 2008).

 

En la versión revisada de la hipótesis dopaminérgica, se propone que la Esquizofrenia se asociaría a una disregulación en la transmisión dopaminérgica: por un lado se observaría

una hiperfunción dopaminérgica subcortical en las proyecciones mesolímbicas, que resultaría en la hiperestimulación de los receptores D2 con aparición de sintomatología positiva. Por otro lado, una hipofunción en las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales al córtex prefrontal, que resulta en la hipoestimulación de los receptores D1 con la consecuente sintomatología negativa, afectiva y cognitiva.

Sin embargo, las vías dopaminérgicas nigroestriada y tuberoinfundibular permanecerían relativamente preservadas (Davis et al., 1991; Laruelle et al., 2003).

Para poder explicar la complejidad de la Esquizofrenia se han propuesto teorías basadas en la alteración del sistema dopaminérgico donde pueden tener cabida alteraciones en otros sistemas de neurotransmisión. En este contexto se desarrolló la teoría de la constricción de los límites de tolerancia a la dopamina, donde se plantea la coexistencia de situaciones de hiperdopaminergia e hipodopaminergia relativa por una alteración de la modulación de la actividad de este neurotransmisor (Ashcroft et al., 1981; Grace, 1991b).

Esta modulación dependería de otros neurotransmisores y de la interacción de los diferentes receptores dopaminérgicos, existiendo mecanismos moduladores de compensación homeostática, que implican disminución o aumento de receptores dopaminérgicos en función de la concentración existente de dopamina en la hendidura sináptica.

De este modo, cuando existe un exceso de concentración de dopamina en la hendidura sináptica, se produce una disminución de receptores y a la inversa. En condiciones normales, en respuesta a estímulos como el estrés, el disparo neuronal de dopamina se produce de manera fásica, inmediata, siendo ésta rápidamente reincorporada sin dar lugar a la mediación del mecanismo de homeostasis descrito.

Sin embargo, en reposo la dopamina se libera de manera tónica a la hendidura sináptica, mantenida más tiempo, dando lugar a la activación de los mecanismos de compensación homeostática reguladores de la densidad de receptores. Esta liberación tónica de dopamina se mantendría gracias a la actividad de la corteza cerebral, que a través de proyecciones glutamatérgicas corticosubcorticales conse-guiría un tono dopaminérgico adecuado (Grace, 1991b).

La disregulación dopaminérgica subcortical observada en la Esquizofrenia podría ser secundaria al fracaso de la corteza prefrontal (Weinberger y Lipska, 1995; Grace, 1991b; Lewis y Levitt, 2002).

Así, Carlsson describe un modelo en el que la corteza prefrontal modularía la actividad cerebral del cerebro medio mediante una vía activadora, constituida por proyecciones glutamatérgicas hacia las neuronas dopaminérgicas; y otra vía inhibitoria mediante proyecciones glutamatérgicas hacia las interneuronas gabaérgicas (Carlsson y Lindqvist, 1963).

Según el modelo de Grace, en la Esquizofrenia existiría una hipoglutamatergia corticosubcortical, con lo que la liberación tónica de dopamina estaría disminuida, disminuyendo su concentración en la hendidura sináptica.

Consecuentemente a esta disminución, se activarían mecanismos homeostáticos de hipersensibilidad dopaminérgica, generando una hiperactivación dopaminérgica postsináptica en respuesta a una actividad dopaminérgica fásica (Grace, 1991).

Hipótesis Glutamatérgica

Los mecanismos propuestos para explicar la mediación del glutamato en la Esquizofrenia encuentran su fundamento en la neurotoxicidad inducida por este neurotransmisor y su interacción con la dopamina (Coyle, 2006).

Por tanto, los antagonistas NMDA ocasionan una disminución de la excitación tónica sobre las neuronas GABAérgicas, con lo que liberan la acción de las neuronas excitadoras. Esta pérdida de modulación (inhibición) puede ser responsable del estado psicótico que se induce (NAP), así como de la citotoxicidad (NAN).

Al considerar la interacción entre las células glutamatérgicas por medio del receptor NMDA con las células GABAérgicas, se plantea que una disminución (o ausencia congénita) de estas últimas células puede desencadenar estados psicóticos y degeneración neuronal.

Para simplificar la explicación anterior, se considerará el tálamo. Este es un punto de relevo aferente y eferente de la corteza cerebral.

Las neuronas tálamo-corticales son glutamatérgicas y dan colaterales al núcleo reticular que es GABAérgico, el cual manda proyecciones inhibitorias a las células tálamo-corticales, con lo que forma un circuito de retroalimentación inhibitorio. La pérdida de las células reticulares ocasiona una liberación de este circuito excitador. Esta falta de inhibición se volverá más evidente cuando termina la mielinización, la cual se da al inicio de la adolescencia, lo que resulta en psicosis y daño por excitotoxicidad.

El glutamato puede actuar también a través de receptores no-NMDA, por lo que su acción es heterogénea al igual que lo es la de la dopamina. Al considerar que una hipoactivación de los receptores NMDA ocasiona una liberación GABAérgica sobre neuronas glutamatérgicas, se puede entender la presencia de cierta heterogeneidad en la concentración glutamatérgica en el SNC.

En el tálamo, la “hipofunción” del núcleo reticular puede ser ocasionada por la ausencia de células GABAérgicas, así como por un estado hipoglutamatérgico, los cuales inducen un incremento en el tono glutamatérgico tálamo-cortical.

Es interesante señalar que el efecto de NAN ocasiona en la rata cambios patológicos en las mismas regiones cerebrales que las encontradas en la esquizofrenia.

Estos cambios se han reportado en la corteza del cíngulo, hipocampo, giro parahipocámpico y corteza entorrinal. antipsicóticos. Deberse dopamina surte efecto glutama-térgica. Manifiesta en la regulación glutamatérgica, los pacientes serán refractarios al tratamiento puramente antipsicóticos

Javitt (1994) y Heresco-Levy (1996, 1999) han utilizado glicina como potenciador del tratamiento antipsicótico en pacientes esquizofrénicos; con ello encontraron una franca mejoría de la sintomatología negativa. Aunque lo anterior plantea la posibilidad del uso clínico de agonistas NMDA, no debe olvidarse el potencial citotóxico de estos compuestos.

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio capaz de actuar sobre cualquier neurona cerebral. Existen cinco vías glutamatérgicas específicas, con relevancia en la fisiopatogenia de la Esquizofrenia.

Vías corticotroncoencefálicas

Vía descendente que tiene un papel esencial en la regulación de liberación de neurotransmisores. Se proyecta desde las neuronas piramidales del cortex prefrontal a centros del troncoencéfalo:

• Núcleos del rafe: responsables de la neurotransmisión serotoninérgica.
• Locus coeruleus: encargado de la neurotransmisión noradrenérgica
• Sustancia negra: con neurotransmisión dopaminérgica.
• Área tegmental ventral: con neurotransmisión dopaminérgica. Actúa indirectamente en este área a través de interneuronas inhibitorias gabaérgicas, frenando de esta manera la vía dopaminérgica mesolímbica con una inhibición tónica de la liberación de dopamina.

Tras varias observaciones, se desarrolló una hipótesis en la que los receptores NMDA, específicamente en las proyecciones corticoencefálicas, podrían ser hipoactivos en la Esquizofrenia, resultando una hiperactividad dopaminérgica mesolímbica con aparición de sintomatología positiva (Javitt y Zukin, 1991; Javitt y Coyle, 2004; Pariante et al., 2004).

Asimismo, se observó que cuando los receptores NMDA son hipofuncionantes debido a la acción del antagonista fenciclidina (PCP), además de los síntomas positivos descritos aparecían síntomas negativos, cognitivos y afectivos típicos de la Esquizofrenia.

Esto se debe a que las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas actúan como un acelerador de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales, a diferencia de las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, donde actúan por medio de interneuronas gabaérgicas como antes se ha señalado.

Es por ello, que la hipofunción del receptor NMDA en las proyecciones córtico-troncoencefálicas conllevaría una hipoactividad en la vía mesocortical dopaminérgica, explicando de esta manera la aparición de síntomas negativos, afectivos y cognitivos en la Esquizofrenia

Vía córtico-estriada y córtico-accumbens y vías tálamocorticales: Las dos primeras forman parte del brazo descendente del haz córtico-estriado-tálamocortical (CSTC), mientras que las terceras constituyen el brazo ascendente de vuelta del mismo.

Habitualmente las proyecciones glutamatérgicas descendentes finalizan sobre neuronas gabaérgicas en el estriado, que a su vez proyectan al tálamo creando un filtro sensorial.

La hipofunción del receptor NMDA en los haces  CSTC provoca la reducción de la función inhibitoria del filtro talámico, lo que puede dar lugar a un exceso de información sensorial en el córtex, apareciendo de esta manera síntomas positivos de la Esquizofrenia.

Además de esto, cabe señalar el efecto de la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica explicado con anterioridad, que en los haces CSTC reduce aun más la efectividad del filtro talámico, haciendo que demasiada información escape al córtex cerebral de manera difusa, contribuyendo de esta manera a la producción de alucinaciones y otros síntomas corticales como los negativos, afectivos y cognitivos.

Vías corticotalámicas:

Es una vía glutamatérgica que aporta entradas sensoriales al tálamo desde el córtex. Una hipofunción de los receptores de NMDA a este nivel provoca una disregulación de la información que llega al córtex debido a una sobrecarga y malfuncionamiento de las entradas glutamatérgicas corticales directamente desde el filtro talámico.

Vías corticocorticales:

Las neuronas piramidales se conectan entre sí mediante glutamato. Teniendo en cuenta la hipótesis de la Esquizofrenia del receptor glutamatérgico hipofuncionante, existiría una comunicación corticocortical disfuncional caótica, pudiendo dar lugar a la aparición de síntomas de Esquizofrenia.

Por último, hacer mención a la hipótesis excitotóxica de la Esquizofrenia que propone la neurodegeneración como resultado de una excesiva neurotransmisión excitadora glutamatérgica, para explicar el curso en declive de esta enfermedad. Esta excitotoxicidad parece ser la vía final común de muchostrastornos neurodegenerativos neuropsiquiátricos.

Se cree que la actividad glutamatérgica excitadora normal se altera, comenzando un proceso patológico de sobreexcitación que puede acompañarse de diversos síntomas, y que finalmente conlleva a la muerte neuronal. La excitación neuronal limitada mediada por los receptores NMDA de glutamato es necesaria para la potenciación a largo plazo, formación de memoria y sinaptogénesis, siendo útil para llevar a cabo el podado dendrítico que trata de deshacerse de la materia cerebral muerta (Goff y Wine, 1997; Konradi y Heckers, 2003).

Podemos concluir que la hipofunción glutamatérgica podría servir de nexo entre distintos modelos etiopatogénico, como la teoría dopaminérgica, el neurodesarrollo; la plasticidad sináptica disfuncional y la hipótesis degenerativa.

Hipótesis Serotoninérgica

Las hipótesis que implican a la serotonina en la Esquizofrenia, señalan su papel trófico en el neurodesarrollo, su interacción con el sistema dopaminérgico y los efectos de la serotonina en la corteza prefrontal a través de sus receptores 5HT2A (Kapur y Remington, 1996). En los últimos años se ha sugerido un aumento del tono serotoninérgico central en los pacientes con Esquizofrenia (Abel et al., 1996; Monteleone et al., 1999).

Diversos autores han sugerido que la sintomatología negativa de la Esquizofrenia reflejaría en parte, una hipofunción dopaminérgica en la corteza prefrontal, debida al efecto inhibidor que tendría la serotonina a ese nivel (Weinberger y Berman, 1988; Weinberger y Lipska, 1995; Davis et al., 1991).

Es por ello, que los fármacos inhibidores de la función serotoninérgica desinhibirían la transmisión dopaminérgica en el córtex prefrontal, mejorando la clínica negativa (Kapur y Remington, 1996; Sepehry et al., 2007).

Sistema Colinérgico

La administración de agonistas colinérgicos provoca un aumento de sintomatología negativa en los pacientes con Esquizofrenia y una aparición de estos síntomas en los sanos (Peralta y Cuesta, 1995), sosteniendo algunos autores, que la hiperactividad colinérgica media en la sintomatología negativa de la Esquizofrenia (Tandon y Greden, 1989; Davis et al.,  1991).

Sistema Gabaérgico

Estudios postmortem de pacientes con Esquizofrenia han encontrado niveles reducidos en el cortex prefrontal de la decarboxilasa del ácido glutámico, que es el indicador de la síntesis de GABA (Lewis et al., 2005). Además, los receptores de GABA estarían regulados al alza como mecanismo compensador  a los menores niveles de GABA (Jarskog et al., 2007). Además de los sistemas de neurotransmisión señalados anteriormente, la Esquizofrenia se ha relacionado con el ácido gamma-aminobutírico (GABA), neuropéptidos, receptores adrenérgicos y mensajeros secundarios.