Clasificación de los antidepresivos

Antidepresivos

La depresión es el más frecuente de los trastornos del estado de animo puede oscilar entre un cuadro muy leve, que bordea la normalidad, y la depresión grave (psicótica) acompañada de alucinaciones e ideas delirantes.

Los síntomas pueden ser emocionales y biológicos.

Los síntomas emocionales son:

• Estado de ánimo deprimido, meditación excesiva sobre pensamientos negativos, desdicha, apatía y pesimismo.

• Baja autoestima: sentimientos de culpa, ineptitud y fealdad.

• Indecisión, pérdida de la motivación.

• Anhedonia, pérdida de recompensa.

Los síntomas biológicos son:

• Pensamiento y acción lentos.

• Pérdida de la libido.

• Trastornos del sueño y pérdida de apetito.

Existen dos tipos distintos de síndrome depresivo, la depresión unipolar, en la que las oscilaciones del estado de ánimo se producen siempre en la misma dirección, y el trastorno bipolar, en el que la depresión alterna con la manía( Se caracteriza por impulsividad, taquipsiquia , euforia y delirios)

La depresión no puede ser atribuida a una alteración de la actividad neuronal en una determinada región del encéfalo, sino que, más bien, se ven afectados los circuitos que unen las diferentes partes encefálicas.

Teorías sobre la depresión

• Teoría monoaminérgica

La teoría monoaminérgica de la depresión, propuesta por Schildkraut en 1965, afirma que la depresión se debe a una deficiencia funcional de los transmisores monoaminérgicos, noradrenalina y 5-hidroxitriptamina (5-HT), en determinadas regiones del encéfalo, mientras que la manía es consecuencia de un exceso funcional.

La hipótesis monoaminérgica se desarrolló en un principio a partir de las asociaciones observadas entre los efectos clínicos de varios fármacos capaces de aliviar los síntomas de la depresión y sus efectos neuroquímicos conocidos sobre la transmisión monoaminérgica cerebral.

Los intentos de obtener pruebas más concluyentes mediante el estudio del metabolismo de las monoaminas en los pacientes deprimidos o con la medición post mortem de las variaciones del número de receptores de monoaminas en el tejido encefálico proporcionan resultados inconstantes y contradictorios,

• Teoria neuroendocrina

Se han realizado diversos intentos para demostrar una deficiencia funcional de la vía monoaminérgica en los pacientes deprimidos. Las neuronas hipotalámicas responsables de la función de la hipófisis reciben impulsos noradrenérgicos y mediados por la 5-HT, que controlan la descarga de estas células.

Las células del hipotálamo liberan corticoliberina (CRH), que estimula la secreción de corticotropina (ACTH) por las células hipofisarias, que, a su vez, rige la secreción de cortisol(La concentración plasmática de este último suele ser alta en los pacientes deprimidos) es importante recordar que este sistema es denominado el eje Hipotálamo. Hipófisis Suprarrenal.

Además, en los pacientes deprimidos existe una concentración alta de CRH en el encéfalo y en el LCR. Por tanto, la depresión podría asociarse a una hiperfunción de CRH, además de a una hipofunción de monoaminas. Los niveles elevados de CRH se asocian a estrés y, en muchos casos, la depresión es precedida por episodios de estrés crónico.

• Neuroplasticidad y efectos tróficos

Se ha planteado la hipótesis de que concentraciones bajas de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) o la disfunción de su receptor, TrkB, desempeñan una función significativa en la patología de esta alteración. Los cambios en la neurotransmisión glutamatérgica también pueden estar implicados en la depresión.

Quienes padecen depresión muestran concentraciones elevadas de glutamato en la corteza. Es posible que el tratamiento con antidepresivo reduzca la liberación de glutamato y atenúe la función del receptor de NMDA.

Otro punto de vista se centra en el hecho de que la depresión mayor se asocia a la pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza prefrontal, y los antidepresivos.

Esta idea tan sorprendente se basa en varias líneas de estudio:

• Los estudios radiológicos y post mortem del encéfalo muestran un aumento ventricular y una retracción del hipocampo y la corteza prefrontal en los pacientes deprimidos, con pérdida de neuronas y glía. Los estudios radiológicos funcionales muestran una menor actividad funcional en estas regiones.
• En los animales, el estrés crónico de diversos tipos o la administración de glucocorticoides produce este mismo efecto, imitando el aumento de secreción de cortisol que se produce en la depresión humana. Una secreción excesiva de glucocorticoides en las personas con síndrome de Cushing suele causar depresión.
• En animales experimentales, los fármacos antidepresivos u otros tratamientos como el electrochoque o Tratamientos de estimulación cerebral», estimulan la neurogénesis en estas regiones y (al igual que sucede en las personas) recuperan la actividad funcional. .
• La 5-HT y la noradrenalina, cuyas acciones son potenciadas por muchos antidepresivos, estimulan la neurogénesis, probablemente por medio de la activación de los receptores 5-HT1A y los receptores a1A-adrenérgicos, respectivamente. Este efecto puede estar mediado por el BDNF.

Tipos de antidepresivos

Los antidepresivos disponibles se dividen en las siguientes categorías:

1. Inhibidores de la recaptación de serotonina ISRS

Los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, vilazodona).

Mecanismo de acción: Actúan de forma selectiva sobre la recaptación de 5-HT en relación con la de noradrenalina es menos probable que produzcan efectos secundarios anticolinérgicos en comparación con los ATC y, además, son menos peligrosos que estos en caso de sobredosis.

Efectos adversos: Los efectos secundarios frecuentes son: náuseas, anorexia, insomnio, pérdida de la libido y anorgasmia. Algunos de estos efectos adversos son consecuencia de la estimulación potenciada de los receptores postsinápticos de 5-HT debido a que los ISRS aumentan la concentración extracelular de 5-HT.

En combinación con los IMAO, los ISRS pueden causar un «síndrome serotoninérgico» caracterizado por temblor, hipertermia y colapso cardiovascular, y que ha sido la causa de algunas muertes.

No se recomienda utilizar ISRS en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años, porque en ellos la eficacia es dudosa y pueden aparecer efectos secundarios, incluidos excitación, insomnio y agresividad, en las primeras semanas de tratamiento. En este grupo de edad existe temor a un aumento del riesgo de suicidio

Importante: Los ISRS se usan para cuadros depresivos, TEPT, Bulimia ,Anorexia Nerviosa  Y TOC

• Antidepresivos tricíclicos clásicos (ATC) (p. ej., imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Estos fármacos varían en su actividad y selectividad en lo que respecta a la inhibición de la recaptación de noradrenalina y 5-HT.

Sin embargo, están lejos de ser ideales y fue la necesidad de disponer de productos que actuaran con mayor rapidez y fiabilidad y que produjeran menos efectos secundarios la que condujo a la introducción de los nuevos inhibidores de la recaptación de 5-HT y otros antidepresivos más recientes.

• Mecanismo de acción

Segun se ha expuesto, el efecto principal de los ATC consiste en el bloqueo de la recaptacion de aminas por las terminaciones nerviosas mediante una competicion por el sitio de unión en la proteina transportadora. La mayoria de los ATC inhiben la recaptacion de noradrenalina y de 5-HT pero su efecto sobre la recaptacion de dopamina es mucho menor.

Se ha propuesto que la mejoría de los síntomas del estado de ánimo reflejaría sobre todo la potenciación de la transmisión mediada por la 5-HT, mientras que el alivio de los síntomas somáticos se debería a la facilitación de la transmisión noradrenérgica.

Además de sus efectos sobre la recaptación de aminas, la mayoría de los ATC afectan a otros receptores, entre ellos los colinérgicos muscarínicos, los de histamina y los de 5-HT.

Los efectos antimuscarínicos de los ATC no contribuyen a sus efectos antidepresivos sino que son la causa de varios de sus efectos secundarios

Efectos adversos

En las personas no deprimidas, los ATC producen sedación, confusión y pérdida de la coordinación motora. Estos efectos también ocurren durante los primeros días del tratamiento en los pacientes con depresión, pero tienden a desaparecer 1-2 semanas después, cuando aparece el efecto antidepresivo.

Los ATC causan varios efectos secundarios molestos que se deben, sobre todo, a la interferencia en el control autónomo. Los efectos antimuscarínicos (Anticolinergicos)  consisten en sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y retención urinaria.

Toxicidad aguda

Los ATC son peligrosos en caso de sobredosis y antes se utilizaban mucho en intentos de suicidio, lo que fue crucial para introducir nuevos antidepresivos más seguros. Sus efectos más importantes se ejercen en el SNC y el corazón. Los efectos de una sobredosis de ATC son la excitación y el estado confusional, que pueden ir acompañados de convulsiones. A ello sigue un coma con depresión respiratoria que se prolonga algunos días.

Importante:El uso de los ADT es para la depresión , el TOC .TAG y Dolor crónico..

• Inhibidores de la recaptación de 5-HT y noradrenalina(IRSN)  como por ejemplo la venlafaxina, en cierta medida selectiva para 5-HT, aunque menos que los ISRS, desvenlafaxina, duloxetina)

Se trata de fármacos relativamente no selectivos para la recaptación de 5-HT y NA. Entre ellos se cuentan la venlafaxina,la desvenlafaxina y la duloxetina. Son antidepresivos cuyo uso se ha generalizado debido a las afirmaciones de los fabricantes en lo que respecta a su mayor eficacia terapéutica y sus bajos perfiles de efectos secundarios, que, sin embargo, cuentan con evidencias experimentales más bien débiles.

La venlafaxina, la desvenlafaxina y la duloxetina son eficaces en ciertos trastornos de ansiedad.

A veces, la desvenlafaxina es útil en el tratamiento de determinados síntomas perimenopáusicos como los sofocos y el insomnio.

La duloxetina se emplea también para tratar el dolor neuropático y la fibromialgia y la incontinencia urinaria.

• Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (p. ej., bupropión, reboxetina, atomoxetina).

El bupropión inhibe tanto la recaptación de noradrenalina como la de dopamina (pero no la de 5-HT), aunque, a diferencia de la cocaína y la anfetamina , no produce euforia y, hasta la fecha, no se ha observado que presente potencial adictivo.

Es metabolizado dando lugar a metabolitos activos. Se emplea para tratar la dependencia de la nicotina

En dosis altas puede producir convulsiones. La reboxetina y la atomoxetina son inhibidores altamente selectivos de la recaptación de noradrenalina, aunque su eficacia en el tratamiento de la depresión es menor que la de los ATC. La atomoxetina ha sido autorizada para el tratamiento del trastorno de déficit de atención por hiperactividad

• Antagonistas de los receptores de monoaminas

Los fármacos como la mirtazapina, la trazodona y la mianserina son no selectivos e inhiben diversos receptores de monoamina, incluyendo los receptores a2-adrenérgicos y los receptores 5-HT2. También pueden ejercer efectos débiles sobre la recaptación de monoaminas.

La mirtazapina no solo bloquea los receptores a2-adrenérgicos sino también otros receptores como los de 5-HT2C, lo que puede contribuir al desarrollo de su efecto antidepresivo. El bloqueo de los receptores a2-adrenérgicos no solo aumenta la liberación de noradrenalina sino que también potencia la de 5-HT

No obstante, el bloqueo simultáneo de los receptores 5-HT2A y 5-HT3 disminuye los efectos adversos mediados a través de dichos receptores (p. ej., disfunción sexual y náuseas), pero mantiene intacta la estimulación de los receptores 5-HT1A postsinápticos. Asimismo, bloquea los receptores histamínicos H1, que pueden producir sedación. La trazodona combina los efectos de antagonismo de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C y la inhibición de la recaptación de 5-HT.

La mianserina, otro antagonista de los receptores a2-adrenérgicos que también bloquea los receptores adrenérgicos H1, 5-HT2A y a1-adrenérgicos.

• Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Los IMAOS se clasifican en:

• Inhibidores no competitivos irreversibles (p. ej., fenelcina, tranilcipromina) que son no selectivos con respecto a los subtipos MAO-A y MAO-B.

• Inhibidores reversibles selectivos de la MAO-A (p. ej., moclobemida).

. Inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B(Selegilina y pargalina)

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) fueron de los primeros fármacos en utilizarse clínicamente como antidepresivos, para después ser sustituidos en gran parte por otros tipos de antidepresivos con mayor eficacia clínica y, en general, con menos efectos secundarios.

Los principales son la fenelcina, la tranilcipromina y la iproniacida. Producen una inhibición irreversible de la enzima y no distinguen entre las dos isoenzimas principales (MAO A y MAO B)

La MAO está presente en casi todos los tejidos en forma de dos moléculas similares codificadas por genes distintos .

La MAO-A tiene como sustrato preferente a la 5-HT, y es la diana principal de los antidepresivos del tipo IMAO.

La MAO-B presenta mayor afinidad por la feniletilamina y la dopamina. La selegilina es un famaco inhibidor de la monoaminoxidasa B que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

La MAO se encuentra en el interior de las células, especialmente en las mitocondrias, y ejerce dos funciones principales:

1. En las terminaciones nerviosas, regula la concentración de noradrenalina o 5-HT libre en el interior de la neurona. No está implicada en la inactivación del transmisor liberado.

2. La MAO en la pared intestinal es importante para la inactivación de las aminas endógenas y exógenas como la tiramina, que de otra forma podrían originar efectos no deseados.

Efectos adversos y toxicidad

Muchos de los efectos adversos de los IMAO son consecuencia directa de la inhibición de la MAO, aunque algunos obedecen a otros mecanismos.

La hipotensión es un efecto secundario habitual; de hecho, la pargilina (IMAO B) se utilizó en un tiempo como antihipertensivo Una estimulación central excesiva puede producir temblor, excitación, insomnio y, en caso de sobredosis, convulsiones.

El aumento de peso por incremento del apetito llega a ser tan intenso que obliga a interrumpir la administración del fármaco.

Los efectos secundarios de tipo anticolinérgico  (sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, etc.) son frecuentes con los IMAO, aunque menos importantes que con los ATC.

Referencias bibliográficas:

Goldman. (2018). Bases Farmacológicas de la terapéutica 13° edición . México: Mc Grawhill .

Nicolau, F. B. (2012). Farmacología y endocrinologia del comportamiento . Barcelona: Editorial UOC.

Rang (2016). Farmacología 8° edición . Barcelona: Elsevier .