Narcolepsia

Narcolepsia

Introduccion:

El término narcolepsie fue introducido por Gelineau en 1880 para englobar los dos síntomas

clave del síndrome: hipersomnia y cataplejía. Tradicionalmente, se ha distinguido entre narcolepsia con cataplejía y narcolepsia sin cataplejía.

La prevalencia de la narcolepsia típica oscila entre el 25 y 50 por cada 100.000 habitantes.

Beusterien(1999) Esta patología afecta de manera importante a los pacientes en susrelaciones personales y laborales, pudiendo ser causa de desempleo, pérdida de autoestima y otros efectos. SSegún diferentes estudios, la narcolepsia afecta más a la calidad de vida que la enfermedad de Parkinson o la epilepsia.

Recuento neuroanatomico y neuroquímico

En 1998, dos grupos de investigación independientes identificaron las hipocretinas.

La hipocretina 1 y 2, de 33 y 28 aminoácidos respectivamente, son sintetizadas en un pequeño grupo (10.000 a 20.000 neuronas) bilateral y simétrico de neuronas polimorfas localizadas exclusivamente en la región dorsal, posterior y lateral del hipotálamo

Estas neuronas forman un sistema de proyección difusa que utiliza a las hipocretinas como neuromoduladores y proyecta a diversas regiones del sistema nervioso central (SNC)

Por su localización en el hipotálamo lateral y su homología con la hormona secretina, se denominó a los péptidos hipocretinas 1 y 2.

El conocido papel de la región hipotalámica lateral en el control del apetito y el aumento del consumo de alimento luego de la inyección intraventricular de estos neuropéptidos, llevó a otro grupo a denominarlos orexinas A y B.

Existen dos tipos de receptores que son proteínas transmembrana acopladas a proteínas G. El receptor tipo-1 (rHcrt-1) tiene 10 a 100 veces mayor afinidad por la Hcrt-1 que por la Hcrt-2, mientras el receptor tipo-2 (rHcrt-2) une ambas con igual afinidad.

Existe una distribución diferente de ambos receptores en distintas regiones del SNC,

Las hipocretinas producen un efecto excitatorio actuando a través del rHcrt-1 en todos los casos estudiados.

Lo mismo sucede actuando sobre el rHcrt-2, aunque se sugiere también que estos podrían actuar como autorreceptores inhibitorios en las neuronas hipocretinérgicas

Como consecuencia de los descubrimientos en modelos animales se comenzó a estudiar el sistema hipocretinérgico en la narcolepsia humana.

El primer estudio fue realizado por Nishino y colaboradores (2001) en pacientes caucásicos, observando que los niveles de Hcrt-1 en líquido cefalorraquídeo (LCR) resultaron fácilmente medibles en muestras control, mientras 90% de los pacientes con narcolepsia-cataplejia carecía de Hcrt-1 en el LCR (la Hcrt-2 por su mayor labilidad no se ha logrado medir consistentemente en el LCR).

Estudios de hibridación in situ e inmunohistoquímica en muestras post-mórtem del hipotálamo de pacientes con narcolepsia-cataplejia evidenciaron marcada disminución o ausencia de neuronas hipocretinérgicas.

En cambio, solo se encontró una mutación en el gen de la hipocretina en un raro caso narcolepsia-cataplejia de gran severidad, originada a los 6 meses de edad.

Por lo tanto, aunque existe heterogeneidad en el sector del sistema hipocretinérgico afectado en los distintos casos de narcolepsia-cataplejia, en la mayoría de los casos existe una destrucción de las neuronas hipocretinérgicas, lo que determina una disminución de los niveles de Hcrt-1 en el LCR.

 

Clasificación de la narcolepsia:

La narcolepsia es una enfermedad crónica, relacionada con la alteración de los mecanismos que regulan el sueño (sistema hipocretina/orexina).

Según la segunda edición de la clasificación internacional de los trastornos del sueño (ICSD) de la American Academy of Sleep Medicine del año 2005 pertenece al grupo de las hipersomnias de origen central.

 

Signos y síntomas de la narcolepsia:

Los cinco principales síntomas de la narcolepsia son la excesiva somnolencia diurna (ESD), la cataplejía, la alteración del sueño nocturno, las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño. Sólo el 10-15% de los pacientes presentan todos los síntomas.

Excesiva somnolencia diurna (ESD)

Es un síntoma definitorio de la narcolepsia que está presente en el 100% de los pacientes y el primero en aparecer¹⁰. Se manifiesta como ataques de sueño irresistibles, principalmente durante las actividades monótonas y sedentarias. En ocasiones estos ataques se dan en situaciones inusuales como al caminar, hablar o conducir. Su duración suele ser de 20 minutos o menos. La principal característica, que la diferencia de otras patologías, es que los ataques de sueño son reparadores permitiéndole reanudar sus actividades, aunque al poco tiempo reaparece la somnolencia. La ESD persiste durante toda la vida, diariamente, fluctuando en periodos de semanas o meses, aunque puede disminuir con la edad.

Cataplejía

Es el síntoma más específico de la narcolepsia. Se define como atonías musculares bilaterales (parciales o completas) súbitas, con conservación de la conciencia, desencadenadas por emociones (risa, alegría, sorpresa, ira, etc.) que revierten de forma espontánea. La cataplejía parcial se restringe a la pérdida del tono de un grupo muscular específico como caídas de la cabeza o mioclonías faciales.

Durante los episodios de cataplejía se observa parálisis flácida, arreflexia y ausencia de respuesta a la estimulación plantar que fisiopatológicamente corresponden a la atonía característica del REM pero en vigilia. Los síntomas asociados pueden ser dificultad respiratoria, sudoración, palpitaciones y ocasionalmente se superpone una actividad motora fásica a la atonía muscular provocando fasciculaciones o temblores que pueden confundirse con convulsiones, permaneciendo el paciente estable sin afectación cardiovascular o respiratoria.

La cataplejía se da aproximadamente en el 60-90% de los narcolépticos y puede debutar conjuntamente con la ESD o aparecer entre 1 y 20 años después con una media de 5-6 años. Su frecuencia es variable y oscila desde un episodio al mes hasta más de diez episodios al día de diversa intensidad²², con una duración de unos pocos segundos hasta unos minutos. Aunque excepcionalmente pueden repetirse durante varias horas o días, lo que se conoce como estado de mal catapléjico, esta situación se da principalmente en retiradas bruscas de medicación anticatapléjica.

Parálisis del sueño

Su frecuencia oscila entre el 25-60%  de los pacientes narcolépticos. Consiste en incapacidad generalizada para moverse o hablar durante el inicio del sueño o al despertarse, respetando musculatura ocular y respiratoria, sin pérdida de la conciencia, lo que causa una gran ansiedad. Al igual que la cataplejía se considera una intrusión parcial del sueño REM en vigilia. Su duración es de 20 a 30 segundos, es transitoria y cede espontáneamente con estímulos al paciente. Puede darse en sujetos sanos con o sin antecedentes familiares de parálisis de sueño o narcolepsia.

Alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas

Se producen en el 30-65% de los pacientes . Son fenómenos pseudoalucinatorios generalmente visuales seguidos de auditivos y cinestésicos (sensación de que alguien le toca). Usualmente se reconocen como irreales, presentándose en la transición vigilia-sueño (hipnagógica), al despertar (hipnopómpica) o en siestas diurnas y no suelen durar más de un minuto.

Episodios de comportamiento automático

Su prevalencia estimada es alrededor del 40%²³. Son acciones semideliberadas (lenguaje y escritura inapropiado, colocar objetos en lugares equivocados o la conducción de un vehículo sin conocer exactamente el destino) con posterior amnesia parcial o total, que se dan en los estados de somnolencia que preceden a los ataques de sueño. Su duración suele ser de minutos, aunque a veces duran más de una hora.

Sueño nocturno fragmentado:

Afecta aproximadamente al 75% de los pacientes , considerándose también uno de los principales síntomas. En estos pacientes la cantidad total de sueño en 24 horas es igual a la de cualquier persona pero su calidad es distinta. Tienen un sueño superficial debido a despertares frecuentes breves, sin que el paciente sea consiente de ello, aunque a veces pueden durar hasta una hora. Otras patologías asociadas como la apnea del sueño, algunas parasomnias como el trastorno de conducta del sueño REM (TCR), el sonambulismo y los movimientos periódicos de las piernas (MPP) contribuyen a la fragmentación del sueño. En general no tiende a mejorar espontáneamente con el tiempo.

Otros síntomas de la enfermedad

Son menos específicos, no esenciales para el diagnóstico, entre ellos el trastorno de conducta REM (TCR), parasomnia que se caracteriza por la pérdida de la atonía muscular característica del sueño REM, con actividad del sistema motor de carácter violento y agresivo. En los narcolépticos los episodios de TCR son menos violentos y su edad de inicio es más baja (25 a 30 años) ayudando a predecir la narcolepsia en una tercera parte de los pacientes. Otros síntomas adicionales son la cefalea, las dificultades de memoria y concentración y la depresión.

Narcolepsia de tipo 1

La narcolepsia de tipo 1 está bien definida desde el punto de vista biológico y patogénico y se relaciona con el déficit de hipocretina, demostrable en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Etiopatogenia

La narcolepsia de tipo 1 está causada por un trastorno del sistema de la hipocretina/orexina. Se encontró primero en los animales con narcolepsia hereditaria la presencia de mutaciones en el gen del receptor de hipocretina 2, y más tarde en los humanos con narcolepsia adquirida una pérdida selectiva y grave de las neuronas localizadas en el hipotálamo lateral que producen ese neurotransmisor.

En la narcolepsia canina y de otros animales, las neuronas productoras de hipocretina están preservadas y, por tanto, los niveles de hipocretina en el  LCR son normales; el problema radica en los receptores.

En la narcolepsia humana, la destrucción de las neuronas del sistema de la hipocretina hace que su nivel en el LCR sea bajo, pero sus receptores están conservados. Un fármaco agonista directo de esos receptores podría ser un tratamiento sintomático eficaz.

La causa de la neurodegeneración se desconoce. La narcolepsia es, en su mayor parte, esporádica. Tiene una importante relación con ciertos factores genéticos que son reguladores de la inmunidad, pero solo se ha descrito un caso con una mutación en elgen del receptor.

El 98% de los pacientes con narcolepsia tienen el haplotipo HLA-DQB1*06:02, la asociación entre enfermedad y HLA más fuerte conocida hasta la fecha. DQB1*06:02 se acompaña casi siempre del alelo DQA1*01:02 en estos pacientes.

Pero otros factores deben de jugar un papel, ya que este alelo también se encuentra en el 12-30% de la población general.

Se han descrito, especialmente al inicio de la enfermedad, nivelesbmás elevados que en la población general de anticuerpos contra la proteína TRIB2 (presente en neuronas hipocretinérgicas) y antiestreptocócicas. Esto último contribuye a las hipótesis que sugieren que un estímulo inmune podría precipitar la aparición de la enfermedad.

Esta enfermedad se expresa típicamente entre los 12 y 25 años y está estrechamente asociada con el HLA-DR2 y DQB1*0602; la edad de comienzo y la asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad sugiere una etiología autoinmune

Estudios en inmunogenetica

Asimismo, se han reportado hallazgos consistentes con un patrón de herencia dominante (con penetrancia incompleta) de un hipotético gen de susceptibilidad para la enfermedad.8​ Se han señalado, en particular, tres loci del mapa genético asociados con la narcolepsia: En 21q22.3 — NLC1A, Narcolepsy candidate region gene 1A. En 17q21 — HCRT, OX Hypocretin.10​ En 4p13-q21 — NRCLP2 Narcolepsy 2

 

• Fisiopatología

El defecto básico radica en el sistema de la hipocretina/orexina, que también tiene relación con la regulación del apetito y el consumo de energía. Hay dos péptidos (hipocretina 1 y 2) que son producidos por unos pequeños núcleos situados en el hipotálamo posterior y lateral. Sus proyecciones son muy amplias a zonas críticas en la regulación de la conducta y el sueño, tales como el sistema límbico, los sistemas monoaminérgicos (locus coeruleus, núcleos del rafe, área ventral tegmental, sustancia negra), los núcleos histaminérgicos tuberomamilares, los núcleos intrahipotalámicos y otros.

La mayor proyección extrahipotalámica es al locus coeruleus. Hay dos tipos de receptores acoplados a proteína G: el tipo 1 (Hcrtr 1), que liga exclusivamente el péptido hipocretina 1, y el tipo 2 (Hcrtr 2), que liga con las dos hipocretinas.

En el cerebro de los narcolépticos humanos hay una depleción muy importante de hipocretina y del ARN mensajero preprohipocretina. El nivel de hipocretina 1 es muy bajo en el LCR. Este hallazgo se correlaciona muy bien con los otros dos rasgos básicos de la narcolepsia, que son la cataplejía y el haplotipo DQB1.

También se relaciona con el acortamiento de la latencia del REM (SOREM). Los pacientes sin cataplejía y negativos para ese haplotipo tienen niveles de hipocretina 1 en el LCR próximos a los normales.

La función normal de la hipocretina, gracias a las amplias proyecciones citadas anteriormente, es contribuir al mantenimiento de la vigilancia durante el día y a suprimir la aparición del sueño REM. En la narcolepsia se generan las fases normales del sueño, pero mal reguladas, en particular la fase REM.

La latencia del sueño REM está acortada, tanto en el sueño nocturno como en el de las siestas diurnas. Las fases del sueño no están, a veces, bien definidas, y aparecen períodos de sueño con características intermedias entre el sueño y la vigilia, como en el síndrome del REM sin atonía, y también se observan episodios de sueño «ambiguo», con características intermedias entre el REM y el NREM.

La crisis de cataplejía corresponde, fisiopatológicamente, a una intensa inhibición postsináptica de las motoneuronas del asta anterior de la médula, del mismo tipo que induce la hipotonía fisiológica del sueño REM. Esta inhibición está mediada por la actividad del núcleo magnocelular bulbar. Durante la crisis catapléjica, los reflejos musculares, la onda F y el reflejo H están deprimidos o abolidos.

Neuropatología

Salvo la pérdida neuronal en los núcleos secretores de hipocretina en el hipotálamo, no hay otras lesiones neuropatológicas.

Thannickal y colaboradores(2000) estudiando la anatomía patológica de cerebros de pacientes con narcolepsia-cataplejia, describieron un aumento de gliosis en el hipotálamo lateral, consistente con un proceso degenerativo como causa de la pérdida de las neuronas hipocretinérgicas.

Este proceso degenerativo es específico para las neuronas hipocretinérgicas ya que no existe degeneración en otras neuronas de la región. Se sostiene que este proceso degenerativo sería de causa autoinmune

También puede ser diagnosticada en la infancia. La primera manifestación suele ser la hipersomnia, y a continuación, en un plazo de 1 a 2 años, se suma la cataplejía. El comienzo inverso, primero la cataplejía, se produce en un 10-15% de los casos, más a menudo en los de inicio infantil.

Muy raramente, entre el comienzo del primer síntoma y el desarrollo completo del síndrome pueden pasar hasta más de 20 años. La combinación de la hipersomnia, la cataplejía y las alucinaciones está presente en más de la mitad de los pacientes.

 

Narcolepsia de tipo 2

La narcolepsia de tipo 2 está peor definida. Su frecuencia es desconocida, pero se estima entre un 10 y un 35% de todos los casos de narcolepsia. La mayoría de los casos son idiopáticos y esporádicos, aunque también hay formas familiares o secundarias a una enfermedad neurológica o una lesión en el SNC.

La presentación clínica es similar a la de la narcolepsia de tipo 1, a excepción de la cataplejía (por definición). La fisiopatología se desconoce, aunque es probable que algunos de los casos diagnosticados como narcolepsia de tipo 2se deban a una privación de sueño no reconocida.

En cuanto a la etiopatogenia, hay un estudio que demuestra una pérdida del 33% de las neuronas secretoras de hipocretina respecto a los sujetos normales (mientras que en la narcolepsia de tipo 1 sería de al menos el 90%).

Los criterios diagnósticos para la narcolepsia de tipo 2 son:

• Períodos diarios de necesidad irresistible de dormir o de quedarse dormido desde al menos 3 meses.
• Ausencia de cataplejía.
• La concentración de hipocretina en el LCR no se ha medido o la concentración de hipocretina medida en el LCR es de 110 pg/ml o mayor, o mayor de un tercio del valor medio obtenido en sujetos normales con el mismo ensayo estandarizado.
• La hipersomnia y/o los hallazgos del TLSM no se explican mejor por otras causas, como el sueño insuficiente, apnea obstructiva del sueño, síndrome del retraso de fase, efectos de la medicación/sustancias o su abstinencia.

Nota Importante:

La narcolepsia es rara en los niños y tiene algunas características peculiares. Comienza entre los 6 y los 13 años y suelen tener cataplejía. Asocian frecuentemente alteraciones del rendimiento escolar, obesidad y síndrome de alimentación nocturna.

Al contrario que los adultos, no es raro que tengan dificultades para despertar por la mañana y, con frecuencia, tienen largos períodos de subvigilancia y conducta automática. Algunos presentan pubertad precoz.

El nivel de hipocretina en el LCR suele ser muy bajo, a veces indetectable. Es importante el diagnóstico y el tratamiento precoces para evitar las consecuencias negativas para el desarrollo del niño.

Pruebas de diagnostico:

Test de latencia múltiple de sueño (TLMS)

En la actualidad es la prueba complementaria básica para el diagnóstico  y mide la tendencia al sueño y la aparición o no de sueño REM.

Consiste en 5 siestas de 20 minutos cada una con intervalos de 2 horas, previo estudio polisomnografico, en el que se registran canales de electroencefalografía, electrooculograma, electromiograma de mentón y electrocardiograma.

Los pacientes no deben realizar el día anterior actividades de gran esfuerzo y se deben retirar los medicamentos estimulantes y supresores de REM 2 semanas antes.

El resultado del test se considera como patológico si la latencia de sueño es menor o igual a 8 minutos y la presencia de dos o más entradas en REM25.

En los narcolépticos la latencia media es de 3,1+/- 2,9 minutos siendo en el 60% menor de 5. Además un 15% de los pacientes no tienen sueño REM

Polisomnografía (PSG)

La PSG, además de ser un requisito previo al TLMS para asegurar una buena eficiencia de sueño, permite descartar otros trastornos del sueño que causen ESD o que se asocian esta patología, fundamentalmente el síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño (SAHS), mostrándonos además la fragmentación del sueño nocturno, la presencia de mayor sueño superficial principalmente fase 1 y la baja eficiencia de sueño con despertares frecuentes.

En la narcolepsia lo específico en la PSG es una latencia de REM menor de 20 minutos en el 40-50% de los pacientes y una latencia de sueño menor de 10 minutos22. Además, es importante evitar el uso de estimulantes o antidepresivos que pueden llevar a falsos positivos tanto en la PSG como en el TLMS.

Solo en el caso de agravamiento de los síntomas o aparición de otros nuevos debe contemplarse la realización de otra PSG, que no está indicada en la evaluación de respuestas a tratamientos en genera

Medidas en líquido cefalorraquídeo (LCR) de Hcrt1

Se miden los niveles de Hcrt 1 porque además de ser la más específica es la única que se puede determinar.

Es una técnica no estandarizada de la que no se dispone en todos los centros. Se considera diagnóstica cuando es inferior a 110 pg/ml, siendo prácticamente inexistente en el LCR de pacientes narcolépticos.

 Los resultados entre 110 y 200 pg/ml son inciertos. Es muy específica en pacientes narcolépticos con cataplejía (99%) pero la sensibilidad es baja (16%) en casos sin cataplejía o con cataplejía atípica. Además puede estar alterada en otras patologías como el síndrome de Guillain Barre.No es sensible a fármacos psicotrópicos u otros trastornos del sueño comunes. Las principales indicaciones son TLMS dudosos y en niños a quienes no se les puede realizar un TLMS.

También se puede realizar a pacientes con diagnóstico reciente de narcolepsia con cataplejía con TLMS negativos, pacientes que no pueden suspender los tratamientos psicótropos y fallos en el tratamiento.

Tipificación HLA-DQ para DQB 1*0602

Estos alelos son positivos en el 90% de pacientes con narcolepsia con cataplejía, y en el 70% en narcolepsia familiar. Pero en narcolepsia sin cataplejía disminuye al 40% y se da en un 24% de pacientes normales por lo que su especificidad es muy baja, del 8% al 38%. Esta técnica no está incluida en los criterios diagnósticos de narcolepsia

Diagnóstico diferencial

Patologías que cursan con ESD

- Hipersomnia idiopática (HI). ESD sin otra causa que lo justifique. Su principal diferencia con la narcolepsia sin cataplejía es que sus siestas no son reparadoras. En el TLMS la latencia de sueño es menor de 10 minutos sin ser tan bajas como en la narcolepsia y no hay entradas en REM. Respecto a la PSG es normal y existe poca asociación con el HLA. En la HI recientemente se ha incorporado como síntoma sugestivo en el ICSD-2 la dificultad prolongada en el despertar por la mañana y un sueño nocturno prolongado mayor de 10 horas.

 

- Síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño (SAHS). Caracterizado por ESD, trastornos cognitivos, respiratorios, cardiacos, metabólicos o inflamatorios secundarios a episodios repetitivos de obstrucción de la vía aérea superior en el sueño27. En el TLMS puede haber latencias de entrada en sueño inferiores a 5 minutos y 2 o más entradas a REM. Su prevalencia es mayor en narcolépticos. Otros trastornos respiratorios pueden asociar ESD, como el síndrome de hipoventilación alveolar central, síndrome de hipoventilación por obesidad, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

- Trastornos del ritmo circadiano. El trastorno de retraso o de adelanto de la fase del sueño entre otros descritos en la ICSD-2.

- Movimiento periódico de las piernas. Esta patología produce frecuentes despertares que inducen una ESD. Su prevalencia aumenta en los narcolépticos.

- Síndrome de Kleine-Levin. Es un síndrome autosómico dominante que cursa con ESD, hiperfagia y conducta sexual desinhibida.

 

- Alteración del comportamiento por sueño insuficiente.

- Distrofia miotónica de Steinert tipo I. Presentan ESD hasta en un 77%, algunos por SAHS o hipoventilación alveolar crónica. Sin embargo, el hecho de que la ESD no siempre desaparece al corregir estos trastornos ha sugerido un origen central por alteraciones del sistema hipotálamo-hipófisis con disminución de la hipocretina. Estos pacientes presentan alteraciones del REM en TLMS.

- Insomnio letal familiar. Enfermedad priónica que cursa con alteraciones del ciclo sueño/vigilia produciendo pérdida progresiva del sueño, periodos breves de ESD y pérdida del ritmo circadiano, asociándose a alucinaciones complejas, y entradas súbitas en REM.

- Somnolencia de causa psiquiátrica. El 10% de los pacientes que consultan por somnolencia diurna excesiva presentan una patología psiquiátrica, principalmente psicosis, procesos adaptativos, ansiedad y depresión.

 

Patologías que cursan con cataplejía

- Narcolepsia secundaria. Ataques de sueño y cataplejía con o sin los demás síntomas de la narcolepsia secundarios a lesiones estructurales en diencéfalo y tronco encefálico superior y en ocasiones a trauma craneoencefálico. La presencia de otros síntomas de afectación del SNC indican una narcolepsia secundaria.

- Encefalitis paraneolásica anti Ma2. Etiología autoinmune. En ocasiones con cataplejía y disminución de la hcrt 1 en posible relación a daño hipotalámico.

- Síndrome de Prader Willi. Enfermedad genética que se caracteriza por obesidad, retraso mental, talla baja y hipotonía pre y pos natal entre otros, presenta alteraciones en el funcionamiento del hipotálamo asociándose ocasionalmente a episodios de cataplejía y disminución de los niveles de hcrt 1.

- Enfermedad de Norrie (ceguera congénita debida a displasia vitreoretinianal ligada al cromosoma X que afecta solamente a varones) y síndrome de Moebius (enfermedad congénita caracterizada por falta de desarrollo del 6o y 7o par craneal) se asocian a daño a nivel cerebral medio y hipotalámico presentando en ocasiones episodios de cataplejía like y trastornos del sueño.

- Enfermedad de Nieman Pick tipo C. Enfermedad de depósito graso por un trastorno genético del metabolismo, que cursa con cataplejía y disminución de los niveles de Hcrt 1.

- Epilepsia. Ocasionalmente convulsiones subclínicas y la ESD por medicación de pacientes epilépticos pueden confundirse con narcolepsias o viceversa, episodios de parálisis del sueño o parasomnias pueden confundirse con epilepsias.

- Otros. La cataplejía también debe diferenciarse de crisis atónicas, isquemia vertebrobasilar en forma de pérdida súbita del equilibrio (dropattacks), síncopes, lipotimias y parálisis hiper o hipopotasémicas.

Tratamiento Farmacologico:

Hasta hace poco los diferentes tratamientos se dirigían a controlar por separado cada uno de los síntomas. Recientemente las nuevas directrices europeas y de la Asociación Americana de Medicina de Sueño (AASS) incorporan nuevos fármacos capaces de controlar los principales síntomas de la narcolepsia.

Mientras que para unos la fragmentación del sueño nocturno es una molestia grave, para otros lo es la cataplejía, y para la mayoría la somnolencia.

El oxibato sódico (3-9 g fraccionado en dos dosis, una al irse a la cama y otra en la madrugada/media noche) es muy efectivo para tratar la cataplejía y la alteración del sueño nocturno, y algo menos para la hipersomnia diurna.

El pitolisant, un agonista/antagonista inverso de los receptores H3 de la histamina que es efectivo para la somnolencia (al menos igual que modafinilo) y la cataplejía, ha recibido la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos.

La dosis inicial es de 9 mg por la mañana hasta un máximo de 36 mg (18 en casos de insuficiencia renal o hepática). Los efectos adversos leves (insomnio, cefalea, ansiedad, irritabilidad,etc.) son relativamente frecuentes, pero los efectos graves son raros.

La eficacia a largo plazo y el papel definitivo del pitolisant y otros fármacos del mismo grupo está por determinar con la experiencia.

Otros fármacos para combatir la hipersomnia son el modafinilo (de 200 a 400 mg/día) o el metilfenidato (de 10 a 60 mg/ día). El modafinilo es un inductor enzimático y disminuye el efecto de los anticonceptivos. El uso de D-anfetamina (de 5 a 15 mg/día) conlleva el riesgo de adicción y efectos secundarios cardiovasculares (HTA, prolongación del QT).

Hasta la introducción del oxibato, los únicos fármacos eficaces para las crisis de cataplejía eran los antidepresivos tricíclicos, de los cuales la clomipramina (de 10 a 100 mg/día) es el primero que debe emplearse, seguido de imipramina o amitriptilina.

También suelen mejorar las alucinaciones hipnagógicas y las parálisis del despertar. Los ISRS (fluoxetina, reboxetina) han sido eficaces en algunos pacientes.

Si no hay apneas de sueño asociadas y no se usa oxibato, se puede prescribir un hipnótico no benzodiazepínico o una benzodiazepina de acción muy corta para mejorar el sueño nocturno.

Si el paciente tiene otros fenómenos anormales durante el sueño nocturno, como conducta anormal durante el REM o movimientos periódicos, también se puede beneficiar de otros tratamientos sintomáticos, como clonazepam o agonistas dopaminérgicos.

 

Futuro del tratamiento de la narcolepsia

Los siguientes pasos son la búsqueda de fármacos que controlen todos los síntomas principales de la narcolepsia con eficacia demostrada a largo plazo. Existen tres tratamientos emergentes principales:

1. Tratamientos sintomáticos de modulación endocrina/transmisora. Agonistas selectivos de la histamina (antagonistas H3), antagonistas de la hormona liberadora del crecimiento (GHRH), agonistas del gamma-hidroxibutirato (GHB) y agonistas del ácido gamma-aminobutírico tipo B (GABA-B).

2. Tratamientos basados en la hipocretina. Agonistas de la hipocretina y trasplantes celulares, orientados hacia la reposición de hipocretina o incluso prevenir la pérdida de neuronas que contienen este neuropéptido.

3. Tratamientos de base inmunitaria. Corticoides, Ig IV y la plasmaféresis

Referencias bibliográficas:

Beusterien KM, Rogers AE, Walsleben JA, Emsellem HA, Reblando JA, Wang L et al. Health-related quality of life effects of modafinil for treatment of narcolepsy. Sleep 1999; 22: 757-765

De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(1): 322-7.

De Lecea L, Sutcliffe JG. The hypocretins/orexins: novel hypothalamic neuropeptides involved in different physiological systems. Cell Mol Life Sci 1999; 56(5-6): 473-80.

Hungs M, Mignot E. Hypocretin/orexin, sleep and narcolepsy. Bioessays 2001; 23(5): 397-408.

Kilduff TS, Peyron C. The hypocretin/orexin ligand-receptor system: implications for sleep and sleep disorders. Trends Neurosci 2000; 23(8): 359-65.

Lin L, Hungs M, Mignot E. Narcolepsy and the HLA region. J Neuroimmunol 2001; 117(1-2): 9-20.

Martin G, Fabre V, Siggins GR, de Lecea L. Interaction of the hypocretins with neurotransmitter in the nucleus accumbens. Regul Pept 2002; 104(1-3): 111-7.

Mignot E. A commentary on the neurobiology of the hypocretin/orexin system. Neuropsychopharmacology 2001; 25(5 Suppl): S5-S13.

Overeem S, Mignot E, Van Dijk JG, Lammers GJ. Narcolepsy: clinical features new pathophysiologic insights, and future perpectives. J Clin Neurophysiol 2001; 18: 78-105. 

Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci 1998; 18: 9996-10015.

Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000; 27: 469-74.

Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 429-58.

Importancia de las hipocretinas en la patogenia de la narcolepsia http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-03902003000100004