Catecolaminas: Dopamina

Dopamina 

La dopamina es especialmente importante para la neurofarmacología, ya que interviene en varios trastornos frecuentes de la función encefálica, sobre todo en la enfermedad de Parkinson,   la esquizofrenia y el trastorno de déficit de atención, así como en la dependencia de drogas y en algunas enfermedades endocrinas.

Muchos de los fármacos utilizados en la clínica para tratar estos cuadros actúan sobre la transmisión dopaminérgica.

La distribución de la dopamina en el encéfalo es más limitada que la de la noradrenalina. Abunda principalmente en el cuerpo estriado, una parte del sistema motor extrapiramidal que interviene en la coordinación de los movimientos ; también se halla en concentraciones elevadas en otras zonas de la corteza frontal, el sistema límbico y el hipotálamo (donde su liberación hacia la sangre hipofisaria inhibe la secreción de prolactina.

La síntesis de dopamina sigue la misma vía que la de noradrenalina, es decir, conversión de la tirosina en dopa (que es el paso limitante de la velocidad de síntesis), seguida de una descarboxilación para formar dopamina.

 

Las neuronas dopaminérgicas carecen de dopamina b-hidroxilasa, por lo que no pueden convertir la dopamina en noradrenalina.

Tras su liberación en las terminaciones nerviosas, vuelve a ser captada en gran medida gracias a un transportador específico que pertenece a la extensa familia de transportadores de monoaminas.

En su metabolismo intervienen la monoaminooxidasa y la catecol O-metiltransferasa (fig. 39.2) y los productos finales más importantes son el ácido dihidroxifenilacético (ADFA) y el ácido homovainíllico (AHV, el derivado metoxi del ADFA).

La determinación de AHV encefálico se emplea a menudo en experimentos con animales como índice del recambio de dopamina.

Los fármacos que estimulan la liberación de dopamina incrementan el AHV, muchas veces sin modificar la concentración de dopamina. El ADFA y el AHV, junto con sus conjugados sulfato, se excretan por la orina, lo que proporciona un índice de la liberación de dopamina en el ser humano.

La 6-hidroxidopamina, que destruye selectivamente las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, es una sustancia utilizada habitualmente en investigación. Se une al transportador de dopamina y se convierte en un metabolito

Importante: La oxidopamina, también conocida como 6-hidroxidopamina o 2,4,5-trihidroxipenilamina, es un compuesto neurotóxico orgánico sintético utilizado en investigaciones para la destrucción selectiva de neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas. Se cree que penetra en las neuronas por los transportadores de monoaminas, de dopamina y noradrenalina (norepinefrina). La oxidopamina se usa frecuentemente junto a inhibidores de monoaminas, selectivos de la noradrenalina (como la desipramina), para destruir neuronas dopaminérgicas. La oxidopamina se usa mayormente en investigaciones científicas para inducir Parkinson en animales de laboratorio como ratones, ratas y monos, para desarrollar y probar nuevos medicamentos y tratamientos para la enfermedad de Parkinson. Para inducir esta condición en los animales, alrededor del 70 % de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del cerebro, deben ser destruidas, algo que se puede realizar bien con oxidopamina o con MPTP. Los dos destruyen neuronas generando especies de oxígeno reactivo, como el radical superóxido. La toxicidad de la oxidopamina en roedores neonatos también se utiliza como modelo para el síndrome de Lesch-Nyhan.

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC

Hay cuatro vías dopaminérgicas principales en el encéfalo

1. La vía nigroestriada, responsable de alrededor del 75% de toda la dopamina del encéfalo, está compuesta por los cuerpos celulares presentes en buena medida en la sustancia negra, cuyos axones terminan en el cuerpo estriado. Estas fibras, junto con otras que contienen monoaminas, forman el haz prosencefálico medial.

La imagen presentada en la figura 39.4, obtenida por inyección de un derivado de dopa que contiene flúor radiactivo y detección de la radiactividad 3 h más tarde con tomografía por emisión de positrones, revela la abundancia de neuronas que contienen dopamina en el estriado humano.

2. La vía mesolímbica, cuyos cuerpos celulares se localizan en el área tegmentaria ventral (ATV) del mesencéfalo, adyacente a la sustancia negra, y cuyas fibras se proyecta por el haz prosencefálico medial hacia distintas zonas del sistema límbico, especialmente al núcleo accumbens y la amígdala.

3. La vía mesocortical, cuyos cuerpos celulares se sitúan en el ATV y que se proyectan a través del haz prosencefálico medial hacia la corteza frontal.

4. El sistema tuberohipofisario (o tuberoinfundibular) es un grupo de neuronas cortas, que se dirige desde la porción ventral del hipotálamo a la eminencia media y la hipófisis, regulando algunas de sus secreciones.

También hay neuronas dopaminérgicas en otras regiones del encéfalo y en la retina. Para acceder a una descripción más completa consúltese el estudio de Björklund y Dunnet (2007).

Las funciones de las principales vías dopaminérgicas se analizan más adelante

• RECEPTORES DE DOPAMINA

En un principio se distinguieron dos tipos de receptores, D1 y D2, según sus características farmacológicas y bioquímicas.

La clonación de genes amplió el número de subgrupos, que se extienden ahora de D1 a D5. En la actualidad, la familia D1 original comprende D1 y D5, mientras que la familia D2, que tiene una mayor importancia farmacológica en el SNC, está formada por D2, D3 y D4.

Más tarde se identificaron las variantes de corte y empalme alternativo que originan las formas larga y corta de D2, y polimorfismos genéticos, sobre todo de D4.Todos ellos pertenecen a la familia de receptores de membrana acoplados a proteínas G.

Los receptore D1 y D5 se acoplan a través de Gs para estimular la adenilato ciclasa y activar la proteína cinasa A (PKA). La PKA media muchos de los efectos de estos dos receptores mediante la fosforilación de múltiples proteínas, como canales de sodio, potasio y calcio activados por voltaje, además de receptores ionótropos de glutamato y de GABA.

Los receptores D2, D3 y D4 se acoplan a través de Gi/G0 y activan canales de potasio, inhibiendo canales de calcio y la adenilato ciclasa.

Además, también afectan a otras cascadas de segundos mensajeros celulares. Un elemento muy interesante de la vía de transducción de la señal dopaminérgica es la proteína DARPP-32 (fosfoproteína de 32 kDa regulada por dopamina y AMPc, también conocida por subunidad 1B reguladora de la proteína fosfatasa 1; v. Girault y Greengard, 2004), expresada abundantemente en las neuronas sensibles a dopamina.

Cuando se produce un aumento de AMPc intracelular por activación de los receptores D1 y de proteína cinasa A, se produce la fosforilación de DARPP-32 (fig. 39.5). La DARPP-32 fosforilada se comporta como un inhibidor de la proteína fosfatasa 1, lo que se coordina con las proteína cinasas y facilita la fosforilación de las proteínas, representando un mecanismo de amplificación eficaz.

Por lo general, la activación de los receptores D2 se opone a los efectos de la activación de los receptores D1.

La importancia de la fosfoproteína específica de las neuronas DARPP-32 en la transmisión de señales de los receptores de dopamina (v. texto). PKA, proteína cinasa A.

Los receptores de dopamina se expresan en áreas encefálicas delimitadas, pero superpuestas.

• Los receptores D1 son más  abundantes y dispersos en las zonas que reciben inervación dopaminérgica  y lo mismo sucede con los receptores D2, aunque estos también se encuentran en la hipófisis.
• Los receptores D2 no solo se encuentran en las neuronas dopaminérgicas (cuerpos celulares, dendritas y terminaciones nerviosas), donde actúan como autorreceptores inhibidores, sino también en las neuronas no dopaminérgicas (v. De Mei et al., 2009).
• Los receptores D3 se expresan en el sistema límbico, pero no en el estriado.
• La expresión del receptor D4 es mucho más débil, principalmente en la corteza y el sistema límbico.

Al igual que otros muchos transmisores y moduladores, la dopamina actúa tanto en localizaciones presinápticas como postsinápticas.

Los receptores D2 presinápticos actúancomo  autorreceptores en neuronas dopaminérgicas, por ejemplo las del estriado y el sistema límbico, donde actúan inhibiendo la síntesis y la liberación de dopamina.

Los antagonistas de esta última bloquean dichos receptores, favoreciendo así la síntesis y liberación de dopamina, con la consiguiente acumulación de sus metabolitos en estas zonas del encéfalo.

Los receptores D2 inhibidores también están presentes en los terminales nerviosos glutamatérgicos, GABAérgicos y colinérgicos.

Los receptores de dopamina intervienen asimismo en varios efectos periféricos (mediados por los receptores D1), en especial, la vasodilatación renal y el aumento de la contractilidad del miocardio (la propia dopamina se emplea clínicamente para tratar el choque circulatorio).

Aspectos funcionales de la via dopaminergica:

En líneas generales, las funciones de las vías dopaminérgicas se dividen en:

• Control motor (sistema nigroestriado).

• Efectos sobre la conducta (sistemas mesolímbico y mesocortical).

• Control hormonal (sistema tuberohipofisario).

·         Dopamina y sistemas motores

En 1968, Ungerstedt demostró que la ablación bilateral de la sustancia negra de la rata, con destrucción de las neuronas nigroestriadas, provoca una profunda catalepsia en la que los animales quedan inactivos hasta que mueren por inanición, a menos que se les alimente de forma artificial. La enfermedad de Parkinson  es un trastorno del control motor asociado a una deficiencia de dopamina en la vía nigroestriada.

En el tratamiento de los trastornos del SNC, a menudo se desea que un determinado tipo de receptor sea activado o inhibido solamente en una parte del encéfalo, pero el problema estriba en que los fármacos rara vez son selectivos para ciertas áreas encefálicas y afectarán a un tipo determinado de receptor por todo el encéfalo. Por ejemplo, numerosos antipsicóticos son antagonistas de los receptores D2 y ejercen un efecto beneficioso bloqueando estos receptores en la vía mesolímbica.

Sin embargo, sus propiedades antagonistas de D2 dan lugar, asimismo, a su principal efecto adverso, consistente en causar trastornos del movimiento al bloquear también los receptores D2 en la vía nigroestriada.

• Efectos sobre la conducta

La administración de anfetamina a ratas, con la consiguiente liberación tanto de dopamina como de noradrenalina, interrumpe la conducta normal de estos animales (exploración y acicalamiento) e induce la aparición de una conducta «estereotipada » repetitiva (levantarse, roer, etc.) no relacionada con estímulos externos.

Estos trastornos motores inducidos por la anfetamina en ratas, probablemente reflejo de la hiperactividad en el sistema dopaminérgico nigroestriado, son contrarrestadospor los antagonistas de la dopamina y por la destrucción de cuerpos celulares que contienen dopamina en el mesencéfalo, pero no por los fármacos que inhiben el sistema noradrenérgico.

La anfetamina y la cocaína (que actúan inhibiendo el transportador de dopamina) y otras drogas adictivas (capítulo 49) activan las vías dopaminérgicas mesolímbicas de «recompensa» que producen sensación de euforia en los humanos. Parece que el principal receptor implicado es el D1 y los ratones transgénicos carentes de este receptor se comportan como si presentaran una desmotivación general, con disminución de la ingestión alimentaria e insensibilidad a la anfetamina y la cocaína.

• Función neuroendocrina

La vía dopaminérgica tuberohipofisaria  participa en el control de la secreción de prolactina. El hipotálamo secreta varios mediadores (péptidos pequeños en su mayoría; que controlan la secreción de distintas hormonas en la hipófisis.

Uno de ellos es la dopamina, caracterizada por un efecto inhibidor sobre la liberación de prolactina. Este sistema tiene importancia clínica, ya que muchos antipsicóticos  bloquean los receptores D2 e incrementan la secreción de prolactina, lo que puede dar lugar a desarrollo mamario y producción de leche, incluso en los varones.

En la clínica se utiliza la bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina derivado del cornezuelo del centeno, para inhibir la secreción de prolactina por los tumores hipofisarios.

La dopamina aumenta la liberación de hormona del crecimiento en las personas normales pero, paradójicamente, la bromocriptina inhibe la secreción excesiva responsable de la acromegalia (posiblemente porque desensibiliza a los receptores de dopamina, lo que contrasta con la liberación fisiológica de dopamina, que es pulsátil) y esto tiene un efecto terapéutico útil siempre que se administre antes de que haya tenido lugar un crecimiento excesivo. En este momento se emplea poco porque existen fármacos más eficaces

La bromocriptina y otros agonistas de la dopamina, como la cabergolina, potencian la libido y la actividad sexual.

• Vómitos

Los datos farmacológicos respaldan la intervención de las neuronas dopaminérgicas en la producción de las náuseas y los vómitos. Así, casi todos los agonistas del receptor de dopamina (p. ej., bromocriptina) y otros fármacos que favorecen la liberación de dopamina en el encéfalo (p. ej., levodopa causan náuseas y vómitos como efectos secundarios, mientrasque muchos antagonistas de la dopamina (p. ej., fenotiacinas, metoclopramida) tienen actividad antiemética.

En la región del bulbo raquídeo asociada al inicio del vómito (zona gatillo quimiorreceptora) existen receptoresD2 que se cree participan en este efecto. 

Referencias bibliograficas:

Nicolau, F. B. (2012). Farmacología y endocrinologia del comportamiento . Barcelona: Editorial UOC.

Rang (2016). Farmacología 8° edición . Barcelona: Elsevier .