Neurobiologia del TOC

Trastorno obsesivo compulsivo

Etiopatogenia

A día de hoy, la etiología del TOC resulta desconocida. Aunque los datos clínicos, experimentales y terapéuticos sugieren una etiopatogenia polifactorial en la que la combinación de factores biopsicosociales, entre los que se incluyen aspectos ambientales y genéticos, acabarían desencadenando el inicio de la enfermedad obsesiva.

Las teorías que postulan una base neurobiológica para el TOC tienen su punto de partida en la década de 1920, cuando la epidemia de encefalitis letárgica permitió observar en Europa casos cuyas secuelas eran superponibles a las auténticas manifestaciones obsesivas.

A pesar del fracaso parcial del intento localizacionista, en la actualidad hay abundante bibliografía sobre aspectos neuroanatómicos, genéticos, neurofisiológicos, bioquímicos, neuropsicológicos y neuroendocrinológicos que sustentan un sustrato neurobiológico para el TOC

La base biológica de estos trastornos se fundamenta en cuatro argumentos:

a) Genética: estudios que demuestran el componente hereditario de la enfermedad;

b) Clínica: la relación de la patología obsesiva siempre se establece con trastornos en los que la etiopatogenia biológica es relevante (esquizofrenia, encefalitis, melancolía, epilepsia, síndrome de Guilles de la Tourette, etc.)

c) Biología: los datos biológicos mencionados avalan disfunciones orgánicas en esta patología. Los recientes estudios de neuroimagen funcional y estructural

consolidan la disfunción del circuito de Alexander corticoestriadotalámico

d) Terapéutica: la reducción de los síntomas como respuesta al tratamiento, tanto con fármacos como con psicoterapia asociada a la normalización de patrones de activación cerebral objetivada, con técnicas de neuroimagen funcional, y la reducción de los síntomas como resultado de técnicas de psicocirugía y estimulación cerebral profunda

 Modelos biológicos

Estudios genéticos

Las primeras hipótesis sobre la implicación genética en el TOC se basaron en los resultados de estudios llevados a cabo en gemelos y estudios de familiares, con resultados en ocasiones contradictorios dado que adolecen de limitaciones metodológicas.

Trabajos posteriores con estudios de segregación y asociación de genes han analizado la posible relación de algunos genes con la transmisión del TOC o la susceptibilidad a padecerlo, sin llegar a resultados determinantes.

Por último, en cuanto a los genes específicos para el TOC, el transportador de serotonina SLC6A4 ha sido uno de los más investigados en relación con el trastorno, ya que los fármacos que producen la inhibición de la recaptación de serotonina son el tratamiento médico más común. 

También, la existencia de un polimorfismo en un gen asociado al envío de serotonina en regiones polimórficas (5-HTTLPR) provoca una mayor expresión génica en el alelo L y baja expresión en el alelo S. 

Esta circunstancia ha sido relacionada con el trastorno obsesivo-compulsivo, siendo el alelo L el considerado de riesgo.

Estudios de gemelos

Una concordancia significativamente mayor entre gemelos monocigóticos, comparado con dicigóticos, sugiere la implicación de factores genéticos en la expresión del trastorno.

Las cifras de concordancia para el TOC varían según los estudios de entre el 80% y 65% en gemelos monocigóticos

Asimismo, se ha objetivado una mayor concordancia para síntomas subclínicos y rasgos neuróticos de personalidad

Y también, cómo una mayor heradabilidad para las obsesiones en relación a los rituales en parejas gemelares (33% frente a 26%) demuestran que los síntomas obsesivos tienen un mayor componente hereditario en los niños (45-65%) que en los adultos (27-47%).

Estudios neuroquímicos

La eficacia que demostró la utilización de la clomipramina en el tratamiento del TOC generó las primeras hipótesis neuroquímicas de la enfermedad, apoyándose en una disfunción del sistema serotoninérgico

Los datos para el análisis de esta desregulación se han basado en la respuesta al tratamiento, los marcadores periféricos de función serotoninérgica y los estudios de manipulación farmacológica.

En este sentido, todos las fármacos serotoninérgicos (clomipramina e ISRS) han demostrado ser eficaces en el tratamiento del TOC.

Además, la respuesta a clomipramina es más marcada en pacientes que presentan unos niveles elevados de 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en líquido cefalorraquídeo (LCR)  y niveles plaquetarios de serotonina altos.

Por otro lado, la mejoría clínica de los pacientes como respuesta al tratamiento con IRS se asocia a una reducción del 5- HIAA en LCR.

En relación a los marcadores periféricos de la función serotoninérgica, como resultan ser los niveles de 5-HIAA en LCR y los receptores plaquetarios de serotonina, los resultados son menos concluyentes

Los hallazgos de estudios de manipulación farmacológica, que se basan en el análisis de los cambios clínicos y hormonales producidos por la administración de precursores y agonistas serotoninérgicos, han sido contradictorios

A partir de datos clínicos como la resistencia de los síntomas TOC a los tratamientos con fármacos serotoninérgicos (entre el 40-50%), la respuesta de los mismos al tratamiento con fármacos antipsicóticos y antiglutamatérgicos, genética, así como de investigación en modelos animales, sugieren de la implicación de otras sustancias —aparte de la serotonina— como el glutamato, la dopamina, los opiáceos endógenos, la oxitocina, la vasopresina o los esteroides gonadales en la etiopatogenia de la enfermedad.

En cuanto al GABA, es el responsable del control motor, la visión y funciones corticales de inhibición. El GABA ha demostrado su relevancia en los trastornos de ansiedad (y el TOC tiene un componente ansiógeno muy importante). 

Receptores GABAA regulan la inhibición de los circuitos neuronales conectados con la amígdala (encargada del funcionamiento del “miedo”). Por ello, desregulaciones en este neurotransmisor pueden hacer que el cerebro identifique estímulos anteriormente neutros como peligrosos, aumentando el nivel de alerta y ansiedad; agravando el ciclo de rumiación y compulsión (Nuss, 2015).

Estudios inmunológicos

Las primeras hipótesis neuroinmunológicas en el TOC parten de la observación

de la elevada frecuencia de síntomas obsesivos en pacientes aquejados de corea de Sydenham, debido a la respuesta autoinmune patológica contra los ganglios de la base tras infecciones estreptocócicas.

Swedo y cols. (1997) describieron una forma de TOC infantil denominada PANDAS (Pediatric Autoinmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus), relacionada con un proceso autoinmune que provoca el estreptococo betahemolítico.

Un anticuerpo monoclonal, el D8/17, positivo en el 85% de los niños con PANDAS, podría ser un marcador biológico de este cuadro (Murphy y cols.; 1997), que clínicamente se caracteriza por: a) presencia del TOC o tics; b) inicio prepuberal; c) comienzo súbito con exacerbaciones bruscas; d) asociación con anormalidades neurológicas, y e) asociación temporal entre las exacerbaciones sintomáticas e infecciones por estreptococo betahemolítico.

Según la descripción clínica del PANDAS, éste estaría intrínsicamente ligado a la infección por estreptococo, aunque observaciones posteriores han vinculado la aparición de síntomas neuropsiquiátricos, entre ellos tics y obsesiones, de forma brusca asociados a la infección por otros microorganismos diferentes al estreptococo y a procesos inflamatorios no infecciosos.

Por ello se ha propuesto el término CANS (Childhood Acute Neuropsychiatric Symptoms), que englobaría de forma genérica a todas las entidades, y entre ellas el antiguo PANDAS

Estudios de neuroimagen

Desde la perspectiva neuroanatómica, los primeros indicios sobre una afectación del mencionado circuito de Alexander, que implica las zonas orbitofrontales y los ganglios de la base, especialmente el estriado, derivan de casos clínicos de pacientes con dolencias como la enfermedad de Parkinson, la corea de Sydenham, la corea de Huntington o cuadros postencefalíticos con lesiones estriatales, que

presentaron síntomas obsesivos a lo largo de la evolución de la enfermedad neurológica (Berthier y cols., 1996; Cummings y Cunningham, 1992).

Por otro lado, los hallazgos de múltiples trabajos de neuroimagen, tanto funcional como estructural (TAC, RM, SPECT, PET), han objetivado la existencia de alteraciones en diferentes regiones cerebrales. A continuación, haremos un breve repaso de los resultados más relevantes.

 estructural

Los principales hallazgos han resultado ser las reducciones del volumen del córtex órbito frontal (COF), la amígdala (Pujol y cols., 2004), el gyrus frontal inferior, la ínsula anterior y alteraciones en el volumen del córtex cingulado anterior (CCA) (de Wit y cols., 2014), además de estructuras que comprenden los ganglios de la base como el putamen, caudado, globo pálido y estriado ventral.

También se han objetivado incrementos de la sustancia gris bilateral en el cerebelo de pacientes obsesivos, en comparación con controles sanos .

Neuroimagen funcional

Los estudios de neuroimagen funcional sugieren que el grado de actividad del COF se asocia a una mayor intensidad de síntomas obsesivos (Rotge y cols., 2008), y su actividad se incrementa de forma significativa en el contexto de la inducción de síntomas de modo experimental (Shin y cols., 2006) o durante la realización de determinadas tareas cognitivas (Maltby y cols., 2005).

Los estudios de pre y postratamiento han objetivado una reducción de esta hiperactividad paralela a la mejoría de los síntomas TOC, tanto en pacientes tratados con fármacos (Saxena y cols., 2002), como con terapias físicas como la estimulación cerebral profunda (Le Jeune y cols., 2010).

Los trabajos de imagen funcional también han evidenciado una hiperactividad en CCA en estado basal (Saxena y cols., 1999), durante la provocación de síntomas obsesivos (Mataix-Cols y cols., 2004; Rauch y cols., 1997; Rotge y cols., 2008) y durante la realización de determinadas tareas cognitivas (Cottraux y cols., 1996).

La hiperactividad del CCA tiende a normalizarse como respuesta al tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (Baxter y cols., 1992; Saxena y cols., 1999).

En el caso de los ganglios de la base, los trabajos de neuroimagen funcional han determinado resultados consistentes.

Diversos trabajos señalan un incremento en el metabolismo o la perfusión de los ganglios basales, tanto en situación de reposo (Baxter y cols., 1988; Nakatani y cols., 2003) como en paradigmas de provocación de síntomas (Mataix-Cols y cols., 2004; Rotge y cols., 2008).

Este incremento anómalo de la actividad se asocia de forma directa con la gravedad de los síntomas obsesivos (Lacerda y cols., 2003) y se reduce tras el tratamiento con fármacos y terapia de conducta (Saxena y cols., 2002; Baxter y cols., 1992).

Por último, se han evidenciado asociaciones entre subtipos de síntomas de TOC como las obsesiones de contenido agresivo con la hiperactividad de estructuras cerebrales como la amígdala, implicadas en el procesamiento emocional (Via y cols., 2014).

 Estudios de neurofisiología

Se han evidenciado numerosas alteraciones a nivel neurofisiológico en los pacientes con TOC centradas en los potenciales evocados tardíos (PET) y su relación con la capacidad atencional. Así, por ejemplo, se han descrito alteraciones en los PET con reducciones de la amplitud de la onda P300 cuando los pacientes desarrollan tareas de atención dirigida.

También se han determinado diferencias en la amplitud de la onda N200, objetivándose mayores amplitudes, así como períodos de latencia más cortos en los pacientes obsesivos con respecto a controles sanos.

En resumen, estos hallazgos en los PET sugieren un estado de incremento de la atención, reflejo de una hiperactivación del lóbulo frontal, con dificultades para discriminar información relevante de otra no relevante (Pallanti y cols., 2009).

Estudios de neuroendocrinología

 El eje hipotálamo- hipofisario-adrenal (HHA) regula la respuesta neurohormonal para mantener la homeostasis como respuesta al estrés. En los pacientes obsesivos se han determinado hallazgos que revelarían un incremento de la actividad del eje HHA.

En este sentido, los pacientes presentarían niveles más elevados de CRH en el líquido cefalorraquídeo y niveles de ACTH y cortisol en sangre más elevados, con respecto a controles sanos (Altemus y cols., 1992; Kluge y cols., 2007).

En cuanto al test de supresión con dexometasona (TSD), que se ha mostrado altamente sensible para el diagnóstico del trastorno depresivo mayor, en el caso de la patología obsesiva los resultados son contradictorios (Kuloglu y cols., 2007), cuya naturaleza primaria o secundaria a la depresión asociada al TOC está todavía por dilucidar.

Estudios de neuropsicología

Los resultados obtenidos en el campo de la neuropsicología del TOC muestran déficits en distintas tareas que reflejarían las disfunciones de las diversas regionescerebrales implicadas en la etiopatogenia de la enfermedad.

En este sentido, los déficits visuoespaciales estarían relacionados con disfunciones frontoestriatales (Mataix-Cols, 2006).

Las alteraciones mnésicas objetivadas en los pacientes afectan tanto a la memoria verbal como no verbal, aunque los resultados parecen ser más robustos para las tareas que implican el recuerdo de información no verbal (Savage y cols., 1999; Mataix-Cols y cols., 2003, y Segalàs y cols., 2008), y estarían en relación con el papel que juega el lóbulo frontal en el aprendizaje y organización de la información sobre las funciones mnésicas —funciones ejecutivas— (Abramovitch y cols., 2013).

Precisamente, los déficits evidenciados en pacientes en tareas que miden el uso de estrategias organizativas durante los procesos de codificación-aprendizaje de la información resultan ser de los datos más replicados (Savage y cols., 1999; Segalàsy cols., 2008, 2010).

 Además, las alteraciones en el uso de estrategias organizativas y de flexibilidad cognitiva evidenciadas en pacientes han sido halladas en familiares de primer grado sanos, sugiriendo un endofenotipo cognitivo para el TOC (Chamberlain y cols., 2008; Segalàs y cols., 2010).

Evans, Lewis e Iobst (2004) resaltan la importancia de dos estructuras en la génesis del TOC: el córtex orbitofrontal (mencionado anteriormente) y el córtex dorsolateral prefrontal. El córtex dorsolateral prefrontal se asocia con el cambio entre tareas, planificación y memoria de trabajo. El déficit en el funcionamiento de ambos sistemas provoca problemas en las siguientes áreas:

• Memoria de trabajo: sobre todo con la memoria visoespacial.
• Alternancia y cambio entre tareas: los pacientes con TOC se caracterizan por presentar rigidez cognitiva. La rigidez cognitiva les impide adaptarse a situaciones nuevas o cambiantes.
• Inhibición de respuesta: los sujetos con TOC puntuaron peor en tareas de supresión de respuestas automáticas, sobre todo en tareas oculomotora

Neuroanatomía y neurología

• Síntomas obsesivoides postencefálicos
• Antecedentes neurológicos
• Frecuencia de partos distócitos
• Trastornos obsesivos postraumáticos
• Trastornos obsesivos postepilépticos
• Estereotipias por estimulación del cíngulo
• Aumento del tamaño ventricular
• Disfunciones frontales y del núcleo caudado

Neurofisiología

• Hiperactividad vegetativa
• Anomalías EEG
• Disfunciones temporales
• Disfunciones frontales en el hemisferio dominante
• Alteraciones de los PE visuales
• Alteraciones de los PE somatosensoriales
• Disminución de la amplitud de la variación contingente negativa
• Alteraciones del patrón del sueño. Acortamiento de la LREM

Bioquímica

• Disminución del triptófano plasmático
• Elevado 5-HIAA en LCR
• Respuesta positiva a la clomipramina y elevado 5-HIAA basal en eL LCR
• Relación curvilínea entre clomipramina plasmática y disminución de 5-HIAA
• Disminución del binding de imipramina plaquetaria
• Disminución del binding de 5-HT plaquetaria
• Aumento de la sintomatología por MCPP
• Anomalías de PET en el gyrus orbital y núcleo caudado

Neuroendocrinología

• Escasa respuesta de GH a la clonidina
• TSD anormales (no supresores)