Sindrome de Guilles de la Tourette
Sindrome de
Guilles de la Tourette
El síndrome de Tourette (ST) es un trastorno neuropsiquiátrico, hereditario, que se inicia comúnmente en la niñez y que se caracteriza
por un curso fluctuante de tics motores crónicos múltiples y tics verbales.
A pesar de que la etiología del síndrome aún permanece
indefinida, estudios neuroanatómicos y neurofisiológicos parecen sugerir una
afectación de los circuitos corticoestriado-talamocorticales (CETC). Asimismo,
se ha determinado que los neurotransmisores de los circuitos CETC son el factor
patológico primario en la génesis de la sintomatología .
Sin embargo, aunque el ST se considera como un trastorno hereditario,
se ha sugerido que en la fisiopatología de los tics puede haber un componente
autoinmune tras infección, debido a que se observó un incremento en la incidencia
de tics motores tras un brote de faringitis por estreptococo betahemolítico del
grupo A en Rhode Island.
Se han definido las características de los trastornos neuropsiquiátricos
pediátricos asociados a infecciones estreptocócicas (PANDAS), y existe la hipótesis
de que son el resultado de unas alteraciones autoinmunes ‘disparadas’ por la
similitud molecular entre los antígenos de superficie del estreptococo betahemolítico
del grupo A y los antígenos neuronales.
En este artículo se realizará una revisión breve de la
neurobiología del ST. Se hará énfasis fundamentalmente en los circuitos neuroanatómicos
que se asocian al ST, la evidencia que soporta la afectación del sistema
dopaminérgico, así como la probable participación de la autoinmunidad en la
expresión de los tics.
NEUROANATOMÍA DEL
SÍNDROME DE TOURETTE
Vías
corticoestriadas:
En el primate, se han descrito cinco circuitos distintos,
pero integrados de forma paralela conectando la corteza cerebral con el estriado:
– Circuito motor (origen potencial de los tics motores),
que se inicia en la corteza motora suplementaria y se proyecta al putamen en
una distribución somatotópica.
– Circuito oculomotor (origen potencial de los tics
oculares), que conecta los campos oculares frontales con la región central del
núcleo caudado.
– Circuito prefrontal dorsolateral (cognitivo, déficit
atencionales), que conecta las áreas 9 y 10 de Brodmann con la parte dorsolateral
de la cabeza del núcleo caudado, y que parece estar involucrado con funciones ejecutivas
y el planeamiento motor.
– Circuito orbitofrontal lateral originado en la corteza
prefrontal inferolateral y que se proyecta al caudado ventromedial. Su lesión
se asocia con la expresión de trastorno obsesivo- compulsivo (TOC), cambios de
personalidad, desinhibición, irritabilidad y manía.
– Circuito cingulado anterior (límbico) alrededor del giro
cingulado anterior y que se proyecta al estriado ventral (tubérculo olfatorio,
núcleo accumbens y región ventromedial del caudado y el putamen), que recibe
conexiones adicionales de la amígdala, hipocampo y corteza entorrinal y
perirrinal. Existe una asociación entre este circuito y el mutismo, la apatía y
el TOC.
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La evidencia de una neurotransmision dopaminergica anormal en el ST ha sido inferida por dos observaciones: a) El bloqueo de los receptores de dopamina por fármacos neurolépticos y antipsicoticos atípicos suprime los tics en la mayoría de los pacientes con ST. Por otra parte los fármacos que favorecen la liberación de dopamina precipitan o exacerban los tics. b) La importancia de la
dopamina en el ST también es soportada por la imagen cerebral utilizando
tomografía computada con emisión de foton único. |
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Fisiopatologia
Se ha planteado que los pacientes con síndrome de La
Tourette tendrían una desinhibición de estos circuitos que a nivel del circuito
motor se expresarían como tics y compulsiones, y a nivel del circuito límbico y
frontal como parte de la sintomatología obsesiva y trastorno atencional.
La desinhibición de los p circuitos neuronales se
reflejaría en una exagerada sensibilidad o estado de "hiper-alerta"
de los estímulos tanto del medio interno como externo .
Esta marcada hipersensibilidad conduce a una expresión
descontrolada de fragmentos cognitivos, como por ejemplo de preocupaciones
innatas, quizás conservadas como parte de la evolución, las que no son
inhibidas adecuadamente y surgirían así las obsesiones.
También se desinhiben fragmentos conductuales (como los
tics y compulsiones) los que en condiciones normales son ensamblados en el
reportorio del acto voluntario que todos poseemos .
Esta marcada hipersensibilidad a estímulos de estos
pacientes explica la facilidad con que son "capturados" por lo que
acaban de oír (ecolalia) o ver (ecopraxia) y también el hecho que los tics en
muchos pacientes surgen como respuesta a una intensa sensación física o mental
de urgencia, impulso o necesidad imperiosa de realizar los tics, que puede ser
inhibida sólo parcialmente, y que se alivia al efectuarlos
En todo esto influye además una predisposición genética que modularía la expresión de estos sistemas, al igual que el estímulo hormonal sexual, lo que explicaría la alta prevalencia de La Tourette en hombres con respecto a mujeres (18). A nivel ambiental, factores como estrés e infecciones predominantemente estreptocócicas pueden ser desencadenantes o agravantes de la sintomatología.
Estudios en humanos apoyan la importancia de los ganglios
basales en la fisiopatología del síndrome de La Tourette. En un estudio
postmortem se comunicó la presencia de hipoplasia de estas estructuras.
Otro estudio neuropatológico en 4 adultos con La Tourette
mostró un marcado aumento de sitios de captación de dopamina presináptica en
caudado y putamen ; por otro lado estudios in vivo de neuroimágenes han
mostrado una reducción en el volumen de los ganglios basales, lo que se
correlaciona con estudios in vivo del metabolismo y flujo sanguíneo de estas
estructuras con PET y SPECT, respectivamente, que señalan un menor metabolismo
y flujo sanguíneo.
Estudios de la actividad dopaminérgica recientemente han
demostrado aumento del transportador de dopamina presináptico y un aumento de
la disponibilidad de receptores de dopamina postsinápticos en el núcleo caudado.
Todo esto refleja una hiperinervación dopaminérgica del núcleo estriado (caudado-putamen), lo que explica la utilidad en algunos pacientes de las drogas con acción bloqueadora de receptores dopaminérgicos (neurolépticos) y de los depletores de dopamina (reserpina y tetrabenazina) en el control de los tics.
Una reciente investigación con Resonancia Nuclear Magnética
Funcional de cerebro ha mostrado que los pacientes ticosos que logran controlar
sus tics presentan una menor actividad metabólica en los núcleos putamen y
globus palidus comparado con los que no pueden inhibirlos; igualmente se pudo
observar un aumento de la actividad del núcleo caudado y regiones frontales en
los sujetos con mayor capacidad de inhibir sus tics Todas estas evidencias
apoyan la hipótesis ya mencionada del compromiso de los circuitos neuronales
córtico-estriado-tálamo-cortical en la fisiopatología de este cuadro.
El estriado está considerado como el sitio de mayor
importancia en la fisiopatología del ST. Las neuronas estriatales se subdividen
en dos tipos: neuronas de proyección (también llamadas neuronas con espinas de
tamaño medio, denominadas así por su tamaño y por la presencia de numerosas
espinas dendríticas) y neuronas sin espinas.
Las neuronas de proyección utilizan el neurotransmisor
inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA) como su principal neurotransmisor.
Sin embargo, algunos subtipos de estas neuronas también
coexpresan péptidos neuroactivos semejantes a la sustancia P, dinorfinas y
encefalinas.
Las neuronas sin espinas también se subdividen en
poblaciones neuronales: neuronas sin espinas
grandes colinérgicas, neuronas gabérgicas sin espinas de tamaño medio
que expresan parvalbúmina, neuronas sin espinas de tamaño medio que expresan
somatostatina, neuropéptido Y, la enzima nicotinamida adenina-dinucleótido
fosfatasa u óxido nítrico sintetasa neuronal, así como un subtipo de neuronas
sin espinas de tamaño medio que expresan calretinina
Vías estriadotalámicas
Las proyecciones estriadotalámicas se diferencian en
directas e indirectas. Las proyecciones estriatales directas combinan territorios
de la parte interna del globo pálido y la sustancia negra pars reticulata,
mientras que las proyecciones estriatales indirectas lo hacen de la parte
externa del globo pálido.
Ambas son inhibidoras y están mediadas por GABA y péptidos neuroactivos.
En la vía indirecta, el globo pálido externo proyecta fibras inhibidoras al
núcleo subtalámico, que, a su vez, conecta la parte interna del globo pálido y
la sustancia negra pars reticulata por vía de las fibras glutaminérgicas
excitadoras.
La integración de la vía directa con conexiones inhibidoras
y la vía indirecta con conexiones excitadoras ocurre en el globo pálido interno
y la sustancia negra pars reticulata, que, a su vez, proyecta al tálamo a través
de las fibras inhibidoras GABA.
Las vías de salida están somatotópicamente organizadas, con
la cabeza y los ojos representados en la sustancia negra pars reticulata, y el
resto del cuerpo, en la parte interna del globo pálido.
Estas dos vías generalmente están asociadas con la
facilitación (directa) o supresión (indirecta) de las vías de salida talámicas que
influyen en los movimientos y procesos cognitivos.
Se cree que la desinhibición de las neuronas en el tálamo
origina hiperexcitabilidad en las áreas motoras corticales y, posiblemente, en la liberación de tics.
Vías
talamocorticales y talamoestriadas
La reducción de los tics con la estimulación cerebral profunda
del complejo centromediano-parafascicular del tálamo y la parte interna del
globo pálido llevó a los investigadores a resaltar la importancia del sistema
talamoestriado.
La posible participación de estas estructuras en la génesis de los tics se explica, en parte, por la reaparición exclusiva de tics motores derechos después de la remoción de un estimulador del globo pálido externo del lado izquierdo .
Nucleo intralaminar del tálamo
Los núcleos intralaminares del tálamo suelen dividirse en una porción ventral y otra caudal, cada uno con su secuencia de núcleos de asociación.
Los núcleos ventrales incluyen:
- núcleo central dorsal
- núcleo central medial
- núcleo central lateral
- núcleo paracentral
Los núcleos caudales de la región intralaminar del tálamo son:
- núcleos centromedianos
- núcleos parafasciculares en la porción más lateral
- núcleos ventrales
Localización de la alteración primaria en el síndrome de Tourette
A pesar de que la evidencia parece sugerir que los componentes del circuito CETC están
afectados en la expresión de los tics, la identificación de la anormalidad
primaria es motivo de investigación.
La asociación entre la disfunción de los ganglios basales y los trastornos del movimiento en otros trastornos, así como los numerosos estudios de neuroimagen , hace que muchos investigadores enfaticen el componente estriatal.
Existe una hipótesis que refiere una anormalidad en el
compartimento estriatal a la altura de la organización estriosoma-matriz; esta
hipótesis está fundamentada en estudios anatómicos, fisiológicos y lesionale], la respuesta clínica a receptores agonistas dopaminérgicos y la
asociación de estereotipias con variaciones en la inducibilidad de genes de inmediatez
temprana para la familia Fos/Fra de factores de transcripción dentro del
estriosoma y la matriz.
Otros investigadores se han centrado en el estriado ventral por su papel en el aprendizaje secuencial y la formación del hábito.
Estudios de tomografía por emisión de
positrones con C-racloprida y anfetamina también han demostrado un incremento
en la liberación de dopamina en el estriado ventral de sujetos con ST comparado
con controles.
No obstante, otros investigadores parecen sugerir una
disfunción cortical en el ST. Los niños con ST presentan una disfunción
ejecutiva, y además se ha observado un aumento del tamaño de la región
prefrontal dorsolateral en imágenes de resonancia magnética volumétrica [21],
un incremento de la sustancia blanca en el lóbulo frontal derecho y
alteraciones en el tamaño del cuerpo calloso.
Estudios de resonancia magnética funcional indican que la
supresión de los tics está relacionada con la corteza prefrontal.
Los estudios de tomografía por emisión de positrones revelan una correlación entre el tic y la actividad de la corteza cerebral.
La estimulación magnética transcraneal demuestra una prominente actividad
relacionada con el tic en el área motora primaria y el área de Broca
Alteraciones del sistema
dopaminérgico
Tanto en los hábitos como con las estereotipias, las vías
dopaminérgicas ascendentes probablemente desempeñan un papel en la
consolidación y la acción de los tics. La evidencia de una neurotransmisión
dopaminérgica anormal en el ST se infiere de dos observaciones clínicas:
– El bloqueo de los receptores de dopamina por fármacos neurolépticos
y antipsicóticos atípicos suprime los tics en una gran mayoría de los pacientes.
Además, fármacos que favorecen la liberación de dopamina precipitan o exacerban
los tics
Asimismo, se ha demostrado que los pacientes con ST liberan
más dopamina en respuesta a las anfetaminas comparados con sujetos controles
normales en las sinapsis dopaminérgicas [1].
– La importancia de la dopamina en el ST está fundamentada en
la imagen cerebral con el empleo de la tomografía computarizada por emisión de fotón
único. En una revisión se informó de un incremento de los niveles de inervación
dopaminérgica en el estriado de sujetos con ST comparados con controles.
La hiperactividad dopaminérgica parece ser, entonces, un
factor importante en la fisiopatología de los tics en el ST.
Neuroinmunología y tics
En 1988 se propuso que un subgrupo de niños con tics o TOC,
o ambos a la vez, tenían síntomas que se asociaron a infección por estreptococos
betahemolíticos del grupo A.
El problema recibió el nombre de PANDAS y los criterios
diagnósticos esenciales incluyeron el inicio en edad prepuberal, la presencia
de TOC y tics, el inicio súbito de síntomas, con exacerbaciones y remisiones,
asociado con infección por estreptococo betahemolítico del grupo A, junto con
anormalidades neurológicas que incluían hiperactividad y movimientos
coreiformes.
Basado en el modelo propuesto para la corea de Sydenham, se
determinó que la patología de fondo en el PANDAS podría tener relación con un
mecanismo autoinmune con imitación molecular.
Anticuerpos producidos frente al estreptococo
betahemolítico del grupo A reaccionan de forma cruzada con el tejido neuronal
en regiones neuronales específicas, lo cual origina tics, síntomas
conductuales, o ambos. Aunque la existencia de esta entidad es motivo de
controversia [1], se reconoce, sin embargo, que la confirmación del concepto de
un trastorno que dé origen a tics o un TOC de naturaleza autoinmune
postinfecciosa con implicaciones neurobiológicas, epidemiológicas y de
tratamiento, requiere de más estudios en esta área.
·
Genética del síndrome de guilles
de la torurette
Los estudios en familias han demostrado que el TT tiene una
fuerte agregación familiar El riesgo de
TT para los familiares de primer grado de personas afectadas oscila entre el
9,8 y el 15%, que se incrementa hasta el 15-20% si se toma en consideración
cualquier forma de tics.
Los estudios en hermanos gemelos también han demostrado la
implicación genética en la transmisión. Se ha hallado una concordancia del 50
al 70% (el 75-90% para cualquier forma de tics) para gemelos monocigóticos
frente al 8-10% (el 23% para los tics en general) en gemelos dicigóticos .
Puesto que la concordancia en monocigóticos no es total, se
ha sugerido la implicación de factores epigenéticos que interactúan con genes
de susceptibilidad para el TT. Inicialmente se había sospechado una herencia
autosómica dominante con penetrancia incompleta [24].
Estudios posteriores hicieron pensar en un modelode
herencia más complejo al evidenciarse una base genética común para el TT, los
tics crónicos y el TOC
El modelo genético actualmente más aceptado se basa en la implicación de uno o unos pocos genes de efecto potente, y un fondo multifactorial donde están implicados varios genes de efecto menor que interactúan con factores ambientales.
Dicha complejidad se incrementa si se tiene en cuenta que
algunas variantes genéticas afectan no sólo a la expresión del TT, sino también
a trastornos comórbidos como el TOC .
Por esta razón se ha sugerido un mismo fenotipo para TT y
TOC. Una postura intermedia propone incluir en una misma categoría TT, tics
motores crónicos, tics fónicos y TOC. Estas dificultades para definir un
fenotipo fijo del TT han complicado mucho los estudios genéticos.
Otro factor de confusión parte del hecho de poder definir
los endofenotipos de formas distintas, incluyendo datos electrofisiológicos,
neuropsicológicos o de neuroimagen. Estudios con marcadores de ácido
desoxirribonucleico en poblaciones generales han identificado loci de riesgo en
2p, 4q, 5q34, 10p15,17q y 13q12 [27-29].
Estudiando las similitudes en los genes implicados en el TT
y en el TDAH, se descubrió una elevada prevalencia del alelo D2 A1 tanto en
sujetos con TT como con TDAH [30]. Éste es el primer gen que ha demostrado su implicación
tanto en el TT como en el TDAH.
Luego se identificaron otros genes que también desempeñan
un papel significativo en el TT y el TDAH. Son el DBH (dopamina beta-hidroxilasa)
y el DAT1 (transportador de dopamina), que junto con el gen DRD2 tienen efectos
aditivos.
En este estudio se encontró que aquellos sujetos que
heredaron los alelos relevantes de los tres genes tenían puntuaciones más
elevadas de gravedad para tics,
TDAH, trastorno negativista desafiante, trastorno disocial,
TOC, síntomas maníacos y abuso de sustancias.
Aquellos sujetos que no heredaron ninguno de los marcadores
fueron los que obtuvieron las puntuaciones más bajas en las escalas de gravedad
de síntomas .
Entre los factores ambientales epigenéticos cabe citar: problemas
perinatales, factores psicosociales y procesos autoinmunes causados por
infecciones estreptocócicas
. Los estudios con gemelos han mostrado que el hermano de
más bajo peso al nacer tiene mayor
riesgo de mostrar síntomas del TT . En el mismo sentido influyen las
complicaciones obstétricas en general, el estrés materno y el consumo de tabaco
durante la gestación
La posible implicación de las infecciones estreptocócicas
ha dado lugar a la hipótesis del controvertido grupo de trastornos agrupados
bajo la denominación de PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders
associated with streptococcal infections).
·
Tratamiento del síndrome de
guilles de la tourrete
El primer paso en el tratamiento del ST es la definición de
las fuentes de incapacidad. El tratamiento debe reservarse para los pacientes que
experimentan la interferencia de los tics en las esferas educativa, social y familiar.
Los tics incapacitantes son suprimidos, de forma más eficaz, por los fármacos neurolépticos
como flufenazina, risperidona, pimozida, haloperidol y pimozida.
a) Pimozide:(0,5-4 mg/día, máx. 10 mg). Especialmente formulado para el tratamiento de esta condición (único aprobado FDA) se considera igual o algo más efectivo que el haloperidol.
c) Sulpiride: neuroléptico atípico, ha demostrado utilidad también en estudios placebo-control en Europa.
d) Risperidona: (0,5-3 mg/día) si bien se considera ahora de primera elección sobre los neurolépticos anteriores por autores como Leckman y Cohen (1), también produce manifestaciones extrapiramidales y ya se han descrito casos de diskinesia tardía. No hay ensayos placebo control sino sólo abiertos, según nuestro conocimiento.
e) Clozapina: no se ha demostrado su utilidad.
f) Olanzapina: en adolescentes y adultos con dosis hasta 15 mg/día se ha mostrado como útil pero no en ensayos controlados.
g) Ziprasidone: nuevo neuroléptico, que no tendría efectos extrapiramidales, se ha mostrado útil en ensayos controlados con placebo en niños y adultos (dosis hasta 40 mg/día).
En una comparación doble ciego controlada, la pimozida fue más eficaz y mejor tolerada que el haloperidol. La sulpirida y tiaprida, de los cuales no se dispone en Estados Unidos, también pueden ser útiles para el tratamiento de los tics. Se ha demostrado, en pequeños estudios no controlados, que la risperidona y la olanzapina son eficaces, y se ha observado, de forma preliminar, que la ziprasidona es eficaz, aunque la clozapina no lo es. Otros tratamientos que parecen ser eficaces en estudios de pequeño tamaño o no controlados incluyen los cannabinoides, nicotina, donepezilo, agentes antiandrogénicos, ketanserina y ondansetron.
El trastorno obsesivo-compulsivo responde a los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. El TDAH comórbido puede tratarse, con seguridad, con clonidina, metilfenidato y otros estimulantes del SNC.
a) Fluvoxamina (25-250 mg/día) aprobada para uso en niños, con utilidad demostrada en ensayos con placebo. Aprobado por FDA
b) Sertralina: 50-150 mg/día. Aprobado por FDA para uso en niños con utilidad demostrada en ensayos placebo control.
c) Clomipramina: 25-250 mg/día. Aprobado por FDA para uso en niños.
d) Paroxetina: 10-30 mg/día. No existe información de uso en niños.
e) Fluoxetina: 5-60 mg/día. Efectiva en ensayos placebo control, aún no aprobada por FDA en niños, si bien la experiencia muestra que es útil. El riesgo es que por su vida media larga y metabolismo hepático hay mayor peligro de interacción al usarlo en pacientes que ya están en neurolépticos. Así, se ha comunicado la aparición de reacciones distónicas y parkinsonismo al agregar fluoxetina a pacientes con La Tourette que se encontraban recibiendo ya neurolépticos.
Guanfacina y clonidina son útiles en pacientes con ST y en problemas del
control de los impulsos.
i) Tetrabenazina (2.5-75 mg/día): depletor y bloqueador dopaminérgico, sin riesgo de diskinesia tardía. Se ha mostrado efectivo en ensayos abiertos.
j) Inmunoterapia: si bien es un área aun de bastante controversia, se ha comunicado la existencia de un subgrupo de pacientes con La Tourette cuya sintomatología sería gatillada por infecciones estreptocócicas (el cuadro llamado PANDAS: acrónimo de Pediatric Autoinmune Neurosychiatric Disorder Associated with Strep).
Estos pacientes, que presentan tics y/o síntomas obsesivos, tendrían un inicio o exacerbaciones abruptas en relación a estas infecciones
Swedo et al. han mostrado la utilidad de inmunoglobulina e.v. y plasmaféresis en ensayo controlado en niños refractarios a otra terapia, mostrando resolución de la sintomatología y de las alteraciones edematosas de los ganglios basales en la RNM producidas por el fenómeno inmunológico.
La controversia surge en parte porque se discute que estos pacientes no
tengan más bien un Corea de Sydenham.
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