Etiología de la enfermedad de alzheimer

Etiología de la Enfermedad de alzheimer

La EA es la cuarta causa de muerte en países desarrollados y la primera causa de demencia, presente entre 40 y 50% de los casos. Es la más frecuente de las neurodegeneraciones. Hoy en el mundo existen más de 24 millones de personas con demencia y se estiman 4.6 millones de casos nuevos cada año.

La presencia de placas seniles (PS) y ovillos neurofibrilares (ONF) constituyen los marcadores biológicos de la EA. Sin embargo, la etiología de las formas esporádicas, los mecanismos de acumulación de las PS y los ONF, la relación entre éstos y su peso en el deterioro cognitivo permanecen en estudio.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

La EA se caracteriza a simple vista por una afectación cortical con respeto de estructuras subcorticales. Se observa una disminución de la transparencia y fibrosis de las leptomeninges, con grandes lagunas subaracnoideas por los espacios dejados entre los surcos cerebrales.

Al retirar las meninges se muestra un cerebro pálido con disminución del peso (aproximadamente 800 g contra 1,300 a 1,700 g en el adulto normal) con atrofia global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios, con circunvoluciones atrofiadas y surcos aumentados que en ocasiones dejan ver la profundidad de los valles, con mayor afectación fronto temporo parietal (áreas de asociación) y con respeto relativo de áreas sensoriomotoras primarias y lóbulo paracentral. La región más comprometida es la cara mesial del lóbulo temporal que muestra signos de esclerosis. Se observa un aumento del volumen de los ventrículos.

MICROSCÓPICO

Corroboran los hallazgos antes descritos. Se observan además cambios subcorticales de importancia tales como la despoblación neuronal del núcleo basal de Meynert, los núcleos del rafe, el núcleo ceruleus y lesiones en sustancia blanca. 

Las dos lesiones típicas que definen la EA son. Este núcleo se encuentra rodeado por neuritas degeneradas, microglias activadas y astrocitos que le dan un aspecto de nido. Otras sustancias que conforman las PS son la alfa sinucleína (principal componente no amiloide), alfa 1 antiquimotripsina, alfa 2 macroglobulina, la apolipoproteína E, ubiquitina y las presenilinas. 

También distinguen neuronas con degeneración neurofibrilar alrededorpero no en contacto con las placas. Por  su aspectose clasifican en:

1. Difusas. Formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide, sin neuritas degeneradas. Su centro y sus límites no están bien definidos.

2. Primitivas. Son las más frecuentes. Se caracterizan por depósitos extracelulares desordenados de Aβ no fibrilar o escasamente fibrilar. No presentan centro definido  pero sus límites son más precisos.

3. Clásicas. También llamadas placas neuríticas, presentan un centro amiloide y una corona en la periferia compuesta por astrocitos reactivos, microglía y neuritas distróficas que corresponden a dendritas y axones degenerados.

4. Quemadas. Sólo presentan un centro condensado de amiloide. No tiene componentes celulares.

Estas formas representan los diferentes estados evolutivos de las placas, que comienzan con la acumulación difusa de amiloide, luego éste se organiza y define, asociándose la respuesta inmunológica y finalmente desaparecen los elementos celulares.

Las PS se encuentran en los cerebros de personas sin déficit cognitivos, pero en menor proporción.

Concentraciones mayores son criterios para el diagnóstico patológico de EA. Sin embargo, estudios recientes con Tomografía por Emisión de Positrones usando PIB para el seguimiento de la acumulación de PS en vivo demuestran que el aumento en su número ocurre sólo en los primeros años de evolución. Luego existe una estabilización a pesar de que el deterioro cognitivo continúa.

Ovillos Neuro fibrilares (ONF)

Las neuronas presentan acumulación de inclusiones en forma de llama alargada y a veces forman una cesta alrededor del núcleo. Son basófilos a la tinción hematoxilina y eosina (HE) y tiñen fuertemente con tinciones de plata.

Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma, particularmente en el soma y la dendrita apical facilitando la neuorodegeneración y muerte neuronal principalmente por mecanismos apoptóticos, quedando luego sólo el citoesqueleto (nódulos sepulcrales o fantasma).

El desarrollo de nuevas técnicas de tinción permite visualizar las proteínas Tau fosforiladas cuando aún son solubles, en estados cada vez más tempranos llamados pre-fibrilares, que son la base de la clasificación según los estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios en los criterios diagnósticos patológicos.

Las PS y los ONF no tienen exactamente la misma distribución ni correlacionan igual con la clínica. Ambas lesiones se encuentran bien distribuidas en regiones fronto temporales y respetan las áreas sensoriomotoras primarias; sin embargo, las PS también se encuentran en el neocortex occipital donde se hallan muy pocos ONF.

Al contrario, los ONF tienen su máxima concentración en cortex límbico donde se observan pocas PS:

1. Las PS son relativamente poco frecuentes en estructuras límbicas y más visibles en neocortex.

Correlacionan mejor con la pérdida sináptica que precede al depósito amiloide y ONF. Por lo tanto, se deduce que la pérdida sináptica es primaria y no secundaria a la despoblación neuronal. El BA es neurotrófico en bajas concentraciones y neurotóxico en altas.

2. Los ONF correlacionan mejor con la despoblación neuronal, el patrón de atrofia y el déficit cognitivo. Se distribuyen por regiones muy características: Alocortex (entorrinal y perirrinal), región CA1 del hipocampo y amígdala. También se encuentran en el núcleo basal de Meynert, Isocortex temporal (áreas 20 y 21 de Brodmann) y el resto de las estructuras hipocámpicas (CA3, CA4, giro dentado y presubículo).

Se encuentran cada vez con menos frecuencia en estructuras no límbicas ( Neocortex).

Otros hallazgos menos específicos son:

• Degeneración granulovacuolar: Presencia de vacuolas intra neuronales de 3 a 5 micrones que pueden asociarse o no a los ONF. Se encuentra mayormente en el hipocampo.

• Despoblación neuronal: Asociada a los ONF.

• Inclusiones y pigmentos: Lipofucina, cuerpos de Hirano (actina) y Cuerpos de Lewy (alfa sinucleína).

• Angiopatía congófila: Depósito de sustancia amiloide alrededor de vasos cerebrales medianos (por fuera de la capa elástica) y leptomeninges.

• Otros: Satelitosis, neruronofagia y fragmentación son etapas de la muerte neuronal mediada por glías. Depósito de metales en especial el aluminio

Etiopatogenia

La atención se ha centrado en las lesiones típicas y en sus componentes primarios: el péptido BA de las PS (hipótesis de cascada amiloide) y la proteína tau de los ONF (hipótesis de fosforilación Tau).

Metabolismo beta amiloide.

El péptido BA constituye un pequeño fragmento de una proteína transmembranal de función desconocida (posiblemente participe en la transducción de señales) llamada proteína precursora amiloide (APP) que se sintetiza en el cromosoma 21.

Dicha proteína se encuentra en las membranas citoplasmáticas, endosomal y del sistema de Golgi tanto del sistema nervioso como de las células sanguíneas. Ciertas isoformas del APP tienen un dominio inhibidor de la proteasa de Kunitz reguladora de la cascada de la coagulación.

En los sujetos normales el péptido BA es fragmentado por una proteína secretasa alfa que la divide en dos segmentos formando la nexina II con acción moduladora de la coagulación y el péptido BA de 16 aminoácidos altamente soluble.

Este péptido BA se une a la alfa 2 macroglobulina que señaliza a las proteínas que serán degradadas formando un complejo BA-A2M al que se une una proteasa. El producto de estas interacciones es reintroducido a la célula nerviosa primero adhiriéndose a éstas a través de la A2M por el receptor de membrana que es común a la LDL y a la APOE.

Existe una vía alternativa que consiste en el desprendimiento completo del péptido BA de 40 a 42 aminoácidos. Esto ocurre por la acción de las beta (escisión 1) y las gamma secretasas (escisión 40-42).

La amiloidogénesis, que corresponde a la formación de filamentos de péptido β-amiloide (Aβ) en forma de depósitos extracelulares a partir de la proteína APP (amyloid protein precursor = proteína precursora del amiloide).  Es esencialmente el resultado de una disfunción del APP que induce la neurotoxicidad de Aβ generando depósitos de fibras amiloides insolubles que provocan la degeneración neurofibrilar.

El APP se libera al espacio extracelular a través de una secretasa (α). Éste APP no es amiloidogénico.

El APP puede tomar una ruta alternativa siendo procesado por otro tipo de secretasas (β y γ) produciendo Aβ que puede permanecer en estado soluble pasando al líquido cefalorraquideo (LCR) o agregarse formando fibras amiloides insolubles.

 

 

 

Las gamma secretasas están compuesta por cuatro segmentos: presenilina, nicastrina, PEN-2 y APH-1, siendo la presenilina su sitio activo.

La acumulación de fragmentos BA 1-42, insoluble en el intersticio sufre varias transformaciones.

La primera es la pérdida de la conformación helicoidal (alfa hélice) para pasar a la unión de varios péptidos (el centro del núcleo está formado por AB 42 al que luego se adiciona el AB 40) en conformación de hoja plegada, de difícil degradación.

Las mutaciones fuera del segmento que codifica el fragmento Aβ se segregan con otros fenotipos de amiloidosis diferentes de la EA, con angiopatía amiloide y hemorragias cerebrales hereditarias.

Las presenilinas 1 y 2 tienen varias acciones, entre ellas modular la γ-secretasa (o incluso su misma función), y esta es la base patogénica del incremento de la amiloidogénesis en los pacientes portadores de mutaciones en los genes PS1 y PS2.La presencia de estos cuerpos provocan la activación del sistema inmune, en especial de la microglias, que perpetúan la lesión por seudo inflamación y liberación de radicales libres.

Disfunción de τ y degeneración neurofibrilar

La DNF que se observa al microscopio en el interior de las neuronas está formada por agregados de proteína τ fosforilada anormalmente.

Existen unas variedades de demencias en las que la formación de la DNF es el acontecimiento patogénico primario, por mutaciones en el gen que codifica para la proteína τ (gen MAPT en el cromosoma 17) o por otras causas, y que ocurre sin depósito de amiloide.

Pero en la EA el acuerdo general es que la DNF es un proceso patológico secundario al efecto neurotóxico del depósito de Aβ , aunque se desconoce su mecanismo exacto.

Por los experimentos realizados en animales transgénicos se sabe que la disfunción de la proteína τ, cuyas principales funciones son estabilizar los microtúbulos de las prolongaciones neuronales y facilitar el transporte axoplásmico, comienza muy precozmente, mucho antes de que se agreguen y formen los filamentos anormales de la DNF.

Las proteínas tau en condiciones normales estabilizan los microtúbulos. Cuando se encuentran hiperfosforiladas como es el caso de las que se encuentran en los ovillos neurofibrilares, disminuye su interacción con los microtúbulos y los desestabilizan.

Metabolismo neurofibrilar

Los ONF están compuestos principalmente por filamentos helicoidales pareados formados por proteínas Tau hiperfosforiladas.

También están formados por otras proteínas como la MAP2 (predomina en dendritas), la ubiquitina, y los péptidos BA (lo que apoya la teoría de la amiloidogénesis como lesión primaria).

Las proteínas Tau (predominan en los axones) forman el grupo de las MAP (Microtubule Associated Protein) que interactúan con los microtúbulos durante los movimientos y el transporte celular ensamblando o desarmando los microtúbulos (acciones llamadas de rescate y catástrofe respectivamente) en dependencia de si existe elongación o acortamiento de las prolongaciones, en especial en los axones.

La hiperfosforilación de estas proteínas provoca su precipitación y auto agregación formando, en el caso de la EA, filamentos helicoidales pareados que entorpecen el transporte axonal con neurodegeneración por posible apoptosis.

Los compuestos neurofibrilares son tan insolubles y difíciles de proteilizar que aun después de la muerte neuronal, permanecen como el vestigio o el esqueleto de aquella.

Un problema complejo es la determinación de cuál es la lesión primaria y la relación entre ambas. Existen algunos hechos que sugieren que lo primario es la acumulaciónBA. Por ejemplo, la ac umulación BA precede a la presencia de ONF.

También se han logrado ratones K.O que producen acumulación BA con todas las características de estas lesiones sin degeneración neurofibrilar.

Dichos ratones presentan un déficit cognitivo superponible a la EA humana.

Por otro lado, la demostración de la proteína Tau como base de degeneraciones que cursan con demencia (ALS + Alzheimer + Parkinson asociados al cromosoma 17, PSP y demencia de Pick) en ausencia de PS, apoyan la segunda teoría.9,10

Algunos investigadores sugieren que ambas lesiones son sólo cicatrices de un evento primario aún no descrito.

La posible relación entre las PS y los ONF se postula en el daño que ocasionan los fragmentos BA insolubles en su paso intracelular. Se cree que la respuesta inflamatoria secundaria pudiera dañar el metabolismo de la proteína Tau.

Dicha relación no está completamente probada y en contra de su existencia están la presencia de unas lesiones sin las otras (en diferentes patologías), así como la diferente distribución de las lesiones en un mismo cerebro.

Otros cambios que pudieran tener algún peso en la pérdida neuronal son los del metabolismo del Ca (cascada enzimática), el desequilibrio de los radicales libres, la toxicidad de algunos elementos como el aluminio.

Los factores vasculares  están recibiendo mayor atención debido al efecto regulador de los núcleos colinérgicos sobre el flujo vascular regional. Otros factores citados en la hipótesis neurovascular son la senescencia del árbol vascular, la angiogénesis aberrante y el fallo del aclaramiento de BA a través de la barrera hematoencefálica.

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Reacción inflamatoria microglial y glial

Alrededor de los focos de amiloide se produce una acumulación de neuritas distróficas que contienen DNF, junto con una reacción de células microgliales y astrocitarias activadas.

La patogenia de esta reacción celular se relaciona con la probable secreción de citocinas. La reacción inflamatoria puede ser un paso intermedio muy importante en el daño neuronal a través de la secreción de citocinas y el estrés oxidativo, que activan la cascada de la apoptosis.

Activación macrofágica

Dado que la EA está íntimamente asociada a la activación de macrófagos cerebrales residentes, se han evaluado los niveles de activación macrofágica en sangre periférica de enfermos de Alzheimer y el grado de apoptosis linfocítica. Se ha encontrado una correlación entre los fenómenos de activación macrofágica y apoptosis linfocitaria existente dependiendo del grado de la severidad clínica de la enfermedad. Se concluye entonces que el fenómeno de activación macrofágica periférica y apoptosis es un fenómeno paralelo al proceso cerebral inflamatorio en los enfermos de Alzheimer.

Pérdida sináptica y neuronal

Tanto los oligómeros de Aβ como la proteína τ anormal producen disfunción sináptica en modelos experimentales. La muerte neuronal se produce, probablemente, por activación de las diferentes vías de la apoptosis. La DNF como anomalía del citoesqueleto tiene consecuencias catastróficas para la supervivencia neuronal.

GENÉTICA

La EA es una entidad heterogénea, que se presenta de forma familiar o esporádica. Las formas familiares son relativamente infrecuentes, menos de 1% y tiene un patrón dominante (AD). En las formas esporádicas existen antecedentes de demencia en más de 80% por lo que se sugiere un fuerte componente genético como factor de riesgo.

Los hallazgos genéticos comenzaron con el descubrimiento de la proteína precursora amiloide (APP) en el cerebro de portadores de Síndrome de Down con deterioro cognitivo.Éste se encontraba en el cromosoma 21 y tenía un patrón de herencia AD con inicio temprano.

El gen de APP codifica por armazón alternativa. La forma más grande es un polipéptido de 770 aminoácidos. El empalme alternativo del exón 7 (que codifica el dominio Kurnitz) y del exón 8 (que codifica el antígeno ox-2) resulta en un polipéptido de 695 aminoácidos (predomina) o en otro de 751.

Le seguirían los descubrimientos de los genes de las presenilinas 1 (cromosoma 14) y 2 (cromosoma 1), ambas con patrón AD.17,18

La presencia del gen de la apolipoproteína épsilon (APOE; cromosoma 19) como factor de riesgo para la EA de inicio tardío está demostrado.19 Este gen tiene varios alelos: el 2, el 3 y el 4. Tanto en sujetos normales como en EA el menos frecuente es el 2 y el más común el 3; sin embargo, en sujetos con EA se observa el alelo E4 con una frecuencia casi igual al 3.

 El gen APOE 4 se puede presentar tanto de forma heterocigótica (inicio de la enfermedad entre 5 y 10 años antes) como homocigoto (inicio de la enfermedad entre 10 y 20 años antes).

La APOE se produce predominantemente en los astrocitos y se introduce en la neurona a través de los receptores LDL, una vez dentro se une a los ovillos neurofibrilares.

Este receptor es la vía común de la A2M, APOE4 y la LDL. El antecedente de familiar con EA aumenta el riesgo de 2 a 7 veces.

La presencia de mutaciones de la A2M está siendo estudiada como posible factor de riesgo para la EA de inicio tardío pues se encuentra en 30% de estos pacientes.

 

Genotipo en la enfermedad de Alzheimer Edad de inicio Cromosoma Herencia Producto Frecuencia (%) Temprano 28-50 años 14 AD Presenilina 1 < 1 40-50 años 1 AD Presenilina 2 1 45-65 años 21 AD APP < 1 Tarde o nunca 19 AR APOE 4 > 65

 

FISIOPATOLOGÍA

Actualmente existen dos teorías que tratan de explicar los déficit cognitivos de la EA: Teoría de desconexión cortical y Teoría colinérgica.

Teoría de desconexión cortical

La degeneración neurofibrilar en la corteza entorrinal, portal cortical del hipocampo (HC), se distribuyen en las cortezas II (que junto a la capa III forman la vía perforante hacia el HC) y IV (que recibe la eferencia desde el HC) de manera que el HC queda aislado de la neocorteza.

Esto se une al déficit de glutamato y otros neuropéptidos (neuropéptido Y, oxitocina, vasopresina y somatostatina) en las cortezas de asociación (desconexión córtico-cortical) que correlaciona con la afasia, la apraxia y la agnosia, así como con los trastornos visuoespaciales y ejecutivos.

Teoría colinérgica

En estados avanzados se observa una disminución de más de 90% de la actividad de la acetilcolinesterasa lo que identifica un compromiso dramático del sistema colinérgico en esta enfermedad. Esto ocasiona el deterioro mnésico inicial y progresivo.

La degeneración selectiva del núcleo basal de Meynert (principal eferencia colinérgica hacia neocortex) y de los núcleos septal y de la banda diagonal de broca (eferencia colinérgica subcortical, en especial hacia el HC) provocan un déficit progresivo de la memoria anterógrada.

Existen evidencias de cambios tempranos en el flujo cerebral regional, lo que pudiera relacionarse con la degeneración en la población colinérgica que tiene un efecto regulador.

Esto se conoce como teoría colinérgico-vascular. Por otro lado los desequilibrios de otras vías neuroquímicas explican mejor los síntomas no cognitivos.

Como se mencionó existe una afectación de los núcleos superiores del rafe, el núcleo cerúleo y una conservación relativa de la sustancia nigra.

• Déficit de serotonina

Se relaciona con los síntomas depresivos así como con obsesión, compulsión y agresividad. Esto se observa tanto en EA como en personas normales.

• Déficit de noradrenalina

Se observa también asociada a la depresión y a la agitación psicomotora. Con este neurotransmisor ocurre algo singular pues a pesar de existir una depoblación del núcleo cerúleo (donde se observan Cuerpos de Lewy), existe una hiperactividad noradrenérgica cortical, lo cual se atribuye a un aumento de la sensibilidad cortical y a la producción de noradrenalina (NA) en corteza.

El aumento de la sensibilidad se observa tanto en la corteza prefrontal como en el HC. Sin embargo, el aumento de la concentración de NA sólo se encuentra en el cortex prefrontal. En los casos de depresión existe disminución de NA, mientras que en aquellos con agitación existe un aumento de ésta.

• Déficit de acetilcolina.

Como ya fue descrito, se asocia al deterioro cognitivo, especialmente con los problemas de memoria. Sin embargo, se postula que para que se desarrolle la depresión debe existir indemnidad o niveles de acetilcolina cercanos a la normalidad. Esto sólo ocurre en los estadios iniciales.

El principal defecto neuroquímico en la EA se encuentra en el sistema colinérgico por la lesión del núcleo basal de Meynert, que envía abundantes proyecciones colinérgicas a la corteza cerebral.

La actividad de la colinoacetiltransferasa, enzima limitante de la síntesis de acetilcolina a partir de colina y acetilcoenzima

A, está muy reducida en la neocorteza. Además, los estudios neuroquímicos han demostrado un déficit en casi todos los neurotransmisores clásicos y también en varios sistemas peptidérgicos

• Conservación relativa de dopamina.:

Este hecho provoca un desequilibrio colina/dopamina con el aumento relativo de esta última observándose alucinaciones, trastornos del sueño y psicosis. En un 30% existe un déficit de dopamina con la aparición de un síndrome parkinsoniano. Sin embargo la preservación de la postura y la marcha hasta estadios avanzados es una característica de las demencias corticales por lo que los pacientes deambulan sin fin.

Estadios según Braak en la enfermedad de Alzheimer

Braak y Braak describieron 6 estadios en la neuropatología de la EA . Las células de proyección específica de la región transentorrinall perialocortical, que se localizan en las profundidades del surco rinal, son las primeras neuronas corticales que manifiestan los cambios (estadio I clínicamente silencioso).

Los casos de estadio II muestran numerosos ovillos neurofibrilares y hilos del neurópilo en la región transentorrinall, y algunos adicionales en la región entorrinal. La destrucción cortical en el estadio II apenas impide la transmisión de la información neocortical (a través de la región entorrinal) a la formación hipocampal, pero sin exceder del umbral sobre el cual aparecen los síntomas clínicos iniciales.

Algunos individuos desarrollan ONs/HNs iniciales a una edad sorprendentemente joven. Obviamente, la edad avanzada no es un prerrequisito para el desarrollo de la patología intraneuronal. Esta obsevación pone en duda teorías que intentan explicar los cambios como consecuencia de influencias nocivas que se espera que tengan efecto generalmente en la edad avanzada (estrés peroxidativo, disfunción mitocondrial, desequilibrio del metabolismo de la glucosa). Esto no excluye la posibilidad de que el estrés peroxidativo pueda contribuir a los cambios en los estadios avanzados de la enfermedad o influencie en el proceso patológico. Posiblemente no parece ser un factor primario en la patogénesis de las lesiones iniciales en la EA.

En los casos de estadios límbicos III o IV, la destrucción cortical es ya severa, pero limitada a unas pocas regiones alocorticales y áreas adyacentes. La característica clave de estos estadios es la notable destrucción de las capas entorrinals responsables de la transmisión de datos desde la neocorteza hasta el hipocampo y viceversa. Inicialmente, la formación hipocampal se ve afectada sólo ligeramente. 

En el estadio IV el proceso de destrucción se difunde desde la región entorrinal hacia la amígdala, el hipocampo y especialmente hacia las áreas de asociación de la neocorteza temporal basal. Los protocolos clínicos de muchos individuos en el estadio III o IV registran un deterioro de las funciones cognitivas y presencia de cambios sutiles de la personalidad. En otros individuos, la aparición de síntomas está todavía camuflada por capacidades de reserva del individuo, las cuales compensan la destrucción local. A causa de la expresión ocasional de los síntomas iniciales y las lesiones cerebrales características, los casos de estadios III y IV, se considera que representan la EA incipiente.

Los estadios neocorticales finales muestran una gran cantidad de ONs y HNs en cada subdivisión de la corteza cerebral. Una característica propia del estadio V es la destrucción extremamente severa de las áreas asociativas neocorticales, dejando solamente poco o nada afectados a los campos motores primarios, las áreas sensoriales primarias y sus regiones circundantes.

En el estadio VI, el proceso patológico se extiende a las áreas primarias. Los individuos caracterizados en los estadios V y VI de destrucción cerebral son todos dementes. Estos estadios corresponden a la EA completamente desarrollada.